Gastroenterology：赵玉沛等团队发现胰腺导管腺癌进展的调控新机制

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种具有高度肿瘤内异质性的致死性恶性肿瘤。目前缺乏有效的治疗PDAC的方法。细胞套亡（Entosis）是一种由细胞内结构(CICs)介导的非凋亡调节的细胞死亡形式，已在多种癌症中报道。然而，细胞套亡在PDAC进展中的作用仍不清楚。

2023年8月30日，中国医学科学院/北京协和医学院赵玉沛及Wang Chengcheng共同通讯在Gastroenterology在线发表题为“Cell-in-Cell-Mediated Entosis Reveals A Progressive Mechanism in Pancreatic Cancer”的研究论文，该研究发现细胞套亡与PDAC患者的不良预后相关，并且在肝转移瘤中比在原发肿瘤中更为普遍。

scRNA-seq结果显示，与亲本细胞相比，细胞套亡形成细胞中的几个癌基因上调。这些高度内向的细胞在体内和体外均表现出较高的致癌特性。NET1，神经上皮细胞转化基因1，是一个细胞套亡相关基因，在PDAC的进展中起关键作用，并与不良预后相关。细胞套亡与PDAC进展相关，尤其是肝转移。NET1是新近证实的细胞套亡相关基因，也是预后不良的分子标记。PDAC细胞通过细胞套亡作用产生一个高度侵袭性的亚群，以上调的NET1为标志，这可能推动PDAC的进展。

胰腺癌（PC）是一种极具破坏性的恶性肿瘤，据估计，到2030年，它将成为癌症相关死亡的第二大原因。胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是最常见的前列腺癌类型，治疗性手术加辅助化疗仍然是治疗PDAC的一线治疗方法。然而，PDAC的特点是早期无症状，早期转移，治疗耐药性高，导致患者诊断晚，治疗选择有限，预后差。因此，更好地了解癌细胞促进PDAC进展的分子机制至关重要。

细胞内细胞(CIC)现象是指一个或多个活细胞吞噬另一个活细胞，并伴随“鸟眼”细胞的形成。据报道，CIC现象与多种癌症(包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌)的不良预后有关，但CIC有几种不同的形式，包括细胞套亡、细胞噬食和细胞侵入，目前尚不清楚哪种形式在PDAC进展中普遍存在。细胞套亡是一种由CIC介导的非凋亡细胞死亡，内化细胞多为活细胞、同型细胞和上皮细胞，它们在收缩性肌动球蛋白的驱动下主动渗透到外细胞。内化细胞最常见的命运是被外细胞溶酶体酶降解，但也有少数细胞被证明能逃脱降解而存活下来。此外，基质脱离、营养缺乏和有丝分裂异常是细胞套亡的主要触发因素。

粘附连接由E-cadherin、富含血管素的机械环和Rho-ROCK信号通路介导的收缩肌动球蛋白组成，是内噬作用的三个公认的核心要素。先前的研究表明，细胞套亡是癌细胞在能量压力下获取营养物质的重要策略，也是癌细胞之间直接竞争的机制。尽管内源性CIC被认为是细胞侵袭行为的潜在指标，但内源性CIC在PDAC进展中的具体分子机制和生物学功能尚不清楚。

细胞套亡促进PDAC进展的机制（图源自Gastroenterology）

神经上皮细胞转化基因1（NET1）是鸟嘌呤核苷酸交换因子家族的一员，调节和激活Rho家族成员，特别是RhoA。NET1在驱动细胞骨架重排和增强细胞运动中起着至关重要的作用。然而，PDAC中NET1与细胞套亡的关系尚未确定。先前的研究已经证实，NET1在多种恶性肿瘤中上调。上调的NET1通过激活包括RhoA信号通路在内的肿瘤相关信号通路促进癌症进展，并与不良预后密切相关。尽管利用生物信息学分析已经初步探讨了NET1在PC中的临床病理作用和预后价值，但NET1在PDAC进展中的详细生物学功能和分子机制仍有待阐明。

该研究发现细胞套亡是PDAC中CIC的主要形式，并与侵袭性特征和不良预后相关。利用荧光激活细胞分选(FACS)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)，发现了一个通过内吸产生的上调NET1标记的细胞群体，并在体外和体内增强了异常表型。NET1是细胞套亡的关键调节因子，也是PDAC不良结局的标志。该研究表明，癌细胞利用细胞套亡产生一个高度侵袭性的亚群，这可能会推动PDAC的进展。这些发现为PDAC的进展提供了新的见解，并表明靶向PDAC细胞的细胞套亡过程可能是一种可选的治疗策略。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04959-4/fulltext