Ib期肺癌，如何合理开展辅助治疗？

我国早期肺癌治疗的主要问题就是“过度治疗”：以前认为辅助化疗对Ib期非小细胞肺癌（NSCLC）有效，但大量研究证据表明这样治疗的益处并不大，从长远看化疗药物甚至会带来损伤；2008年发表的一项评价Ⅰ期肺癌辅助治疗疗效的研究对患者追踪了7年，发现死亡的患者大多不是死于癌症，而是化疗的毒副作用。但是，很多医生仍对ⅠB期患者进行辅助化疗，他们觉得把能用的治疗措施都用足了，患者出问题就不是他们的责任了。这种行为并没有遵循循证医学证据，而是推卸责任。早期肺癌的过度治疗实际上也触及临床中的一个问题――医生是从保护自己出发，还是从患者利益出发。

――引自《找到差距，才能进步――吴一龙教授谈中国肺癌研究和诊疗现状》

为知晓当前我国肿瘤科医生对于ⅠB期NSCLC辅助治疗的态度，本报特别以下面病例为例进行了一项调研（病例提供：广东省肺癌研究所）。

患者，男，65岁。既往有吸烟史，40包/年，戒烟5年。既往无肿瘤病史及肿瘤家族史。2014年1月外院体检发现右下肺肿物收入院，进一步行正电子发射体层摄影（PET）-CT检查提示右肺下叶后段直径4.5cm肿物，边界毛糙，可见小分叶及细小毛刺，考虑诊断为右下肺肺癌，cT2aN0M0，ⅠB期（见图）。

入院后完善术前检查。心电图检查正常心电图。纤支镜检查示各级支气管通畅未见异常。肺功能报告：1秒钟用力呼气量（FEV1）为2.10L，一氧化碳弥散量（DLCO）为80%。无手术禁忌，择期行全胸腔镜下右下肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术。术中见肿瘤侵及脏层胸膜，术中冰冻证实为腺癌。术后患者顺利康复出院。

术后病理报告：右下肺浸润性腺癌；肿瘤最大径4.5cm；送检36枚淋巴结未见癌转移。EGFR基因突变检测结果：19外显子缺失突变。术后病理分期：右下肺浸润性腺癌（pT2aN0M0，ⅠB期）。

【专家点评】

ⅠB期（＞4cm）NSCLC与辅助化疗

指南：广东省肺癌研究所肺外科杨学宁教授：这里讨论的病例为65岁患者，接受完全切除术后，术后恢复好。术后病理分期为pT2aN0M0，ⅠB期肺腺癌，伴有EGFR基因敏感突变。其中，T2a定义为肿瘤长径4.5cm。那么，患者是否需术后辅助治疗呢？

目前最常被引用的非小细胞肺癌（NSCLC）临床指南最新版本包括：美国胸科医师协会（ACCP）2013版指南，中国抗癌协会肺癌专业委员会2010年中国肺癌临床指南，加拿大安大略省癌症医疗局（CCO）&美国临床肿瘤学会（ASCO）2007版指南，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2013版指南，美国国立综合癌症网络（NCCN）2014版指南和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）2011版指南等6部指南。不同的指南对ⅠB期NSCLC术后辅助治疗的推荐有所不同，包括高危的指南界定，推荐的药物等。对于ⅠB期NSCLC术后辅助化疗，推荐（建议考虑）和不建议各有3个。具体见表。

在推荐辅助化疗的指南中，NCCN指南多年来一直都把ⅠB期但有高危因素者辅助化疗予以2B级推荐，但2014年则升级为2A级推荐，即基于低水平证据提出的建议，专家组一致同意。证据级别低而推荐级别之高真是令人惊讶。在NCCN所列出的高危因素中，只有一个因素（即肿瘤＞4cm）得到一项大样本前瞻性随机对照临床试验CALGB9633的亚组分析支持（但是，该亚组并非随机）。而该研究长期随访的总体结果是阴性的。类似的研究JBR.10虽然也提示＞5cm者可能获益，但长期随访结果亦为阴性。

由于NCCN指南应用的广泛性（尤其是在中国），针对如本病例的状态，在调查的医师中超过60%建议给予术后辅助化疗应该很好地反映了国内医师对ⅠB期患者的治疗现状。

不过，即使是推荐给予辅助化疗的3部指南，也都在指南中说明证据不足。总之，鉴于如此少而级别低的证据，我不建议该患者以及类似的患者接受术后辅助化疗。

至于化疗方案，虽选择长春瑞滨联合顺铂方案的受调查者比例最高，但NCCN、中国肺癌临床指南等除长春瑞滨外，还认可吉西他滨、多西他赛和培美曲塞用于辅助化疗。中国肺癌临床指南未区分顺铂还是卡铂，只要铂类即可。NCCN推荐不能耐受顺铂者接受紫杉醇联合卡铂方案。单药化疗方案并不在各指南推荐之列。

至于化疗周期数，各指南均推荐在4个周期以内。多数接受调查医师也仅给予4个周期辅助化疗。（注：本次调查结果与《循证医学》杂志2009年发表的术后辅助化疗调查结果相似。）

证据：广东省肺癌研究所陈华军、杨衿记教授：这项调查针对的是1例携带EGFR敏感突变的ⅠB期腺癌，看大家在完全切除术后是否给予辅助治疗。迄今为止，专门针对ⅠB期肺癌术后化疗的唯一随机对照试验是CALGB9633。该研究2008年发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol），结果显示，全体辅助化疗组与观察组生存无显著性差异（P=0.12）；亚组分析发现，辅助化疗对直径≥4cm者有生存优势（P=0.043）。随后2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了该试验的证据更新结果。总体上研究组与观察组生存仍没有差异，对于≥4cm的肿瘤，总生存（OS）的风险比（HR）=0.77（P=0.079），辅助化疗提高了10%的8年生存率（53%对43%，P=0.059），化疗组与观察组的OS期分别为8.9年和6.6年。＜4cm的肿瘤接受辅助化疗与否没有生存差异（HR=0.89，P=0.31）。JBR.10是一项北美Ⅲ期随机试验，共482例ⅠB（T2N0）或Ⅱ（T1～2N1）期病例入组，242例接受辅助化疗，240例为术后观察。2010年J Clin Oncol发表了其更新生存数据。在ⅠB期病例中，辅助化疗没有带来生存益处（HR=1.03，P=0.87）。化疗组中位OS期为9.8年，观察组中位OS期为11年。肿瘤≥4cm的病例接受化疗可看到生存获益的倾向（HR=0.66，P=0.13）。化疗组的5年生存率达79%，而观察组为59%。肿瘤＜4cm则没有生存获益（HR=1.73，P=0.06）。上述研究的亚组分析显示，肿瘤≥4cm的ⅠB期辅助化疗可能带来生存益处，但属于低级别证据（2B级），需更多前瞻性针对该部分病例的临床试验来回答。考虑到研究数据有限及现有证据级别，我们不推荐肿瘤直径≥4cmⅠB期NSCLC完全切除后接受常规辅助化疗。

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EGFR突变ⅠB期（＞4cm）NSCLC与辅助靶向治疗

指南：目前无指南推荐靶向治疗用于ⅠB期腺癌切除后辅助治疗，其中ESMO指南指南明确反对，NICE指南则提示可作为研究的方向（见上表）。令人惊讶的是，有多达31名受访医师（占51%）会建议辅助靶向治疗。而且，给予靶向治疗的时间差异很大，时间从3个月至2年均有。

证据：因该病例携带EGFR敏感突变，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗自然是关注焦点之一。回顾性研究显示，TKI辅助治疗组与对照组2年无病生存（率分别为89%和72%证据（HR=0.53，P=0.06），2年OS率分别为96%和90%（HR=0.62，P=0.296）。但前瞻性试验包括JBR.10与BR.19均显示，TKI辅助治疗并未显示生存优势。厄洛替尼辅助治疗的前瞻性Ⅱ期试验SELECT在进行中。吉非替尼辅助治疗的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验目前已完成入组（NCT00049543）。迄今，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。

【结语】

虽然对于ⅠB期肺腺癌行辅助治疗的证据并不足，但调查（既往调查也是如此）显示，我国还是有很多ⅠB期NSCLC患者在完全切除术后将会接受术后辅助化疗。推测受NCCN指南影响是最重要的因素之一。其实，中国的肺癌临床指南已推行多年，一直坚持基于高级别证据，经得住时间的考验，应该考虑对中国的肺癌临床指南进行深入的推广。由于靶向治疗在ⅠB期NSCLC辅助治疗中的证据不足，所有的指南均不推荐辅助靶向治疗。而本次调查显示，医师的推荐度还是很高，提示我国会有相当数量的术后患者可能接受不合理的靶向治疗。

本调查也显示，多数的患者将可能会接受各种提高免疫治疗或者中成药等治疗。过多的低级别证据甚至无证据的治疗是中国医疗的顽症。总之，诸如此类不确定效益的治疗将浪费患者和社会资源，并可能给患者带来危害。

本次调查发现，62%的受访医生建议对ⅠB期NSCLC行辅助化疗，51%建议行TKI辅助治疗，其中原因耐人寻味。笔者认为可能原因包括以下几点。

1、利益驱动。国家卫生和计划生育委员会（原卫生部）组织专家制定了《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》，并据此拟定了相应诊疗质量控制指标。“规范”与一般的“指南”有所不同，前者在很大程度上代表了国家和政府相关管理部门的意志，要求本行业相关从业人员强制性地执行；而处理医疗临床实践中出现的法律法规问题和医疗纠纷，更应遵循“规范”而不是“指南”。《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》明确规定，对于完全切除的ⅠB期患者，不推荐常规辅助化疗。本调查发现如此高比例的过度医疗，包括化疗、靶向及提高免疫治疗等，不得不让人猜想：对经济利益的考量明显高于对科学证据的尊重。所以，“对真理的追求，对生命的敬畏，对良知的拷问”应成为我们临床实践中的座右铭。

2、信息不均衡。本次受访医生有29%来自三级以下医院，16%来自其他非肿瘤专科，26%是住院医生或实习医生，其对学科研究进展了解程度不一，对科研证据甄别能力良莠不齐，可能对本次调查结果有一定影响。

3、患者的医学知识匮乏。调查发现：灵芝类产品、中医及中成药治疗在早期肺癌术后仍有广阔市场，可能与患者术后存在心理顾虑有关。更大可能性是缺少相关医学知识及获得“真知灼见”的可靠渠道；通过网络传媒得到很多误导信息。

综上所述，ⅠB期NSCLC完全切除后的辅助治疗缺乏严谨的高水平循证医学证据，对于缺乏高水平证据的诊疗行为，我们建议“少即是多（Less is more）”。临床医生应该严格执行国家卫计委颁布的《原发性肺癌诊疗规范》，对于争而未决的科学问题勇于探索总结，给患者提供更加科学的诊疗意见。当然，更多更有效的医学科普教育也是必不可少的。

来源：《中国医学论坛报》2014年5月29日，肿瘤B4、B5