JCI：新版常用抗生素能够消除听力丧失的风险

在2002年的圣诞节前夜，Bryce Faber被诊断出患有一种叫做儿童神经母细胞瘤（neuroblastoma）的致命癌症。这名两岁大的患者接受的治疗除了外科手术，还包括大剂量的辐射，之后还有更大剂量的抗生素治疗，这些治疗无疑挽救了他的生命。但是这些超大剂量的抗生素在避免他的免疫被抑制的身体受到感染的同时，也导致了一个永久性的副作用，也就是耳聋。

“我只记得做完治疗后就什么也听不见了，” 如今健康地生活在美国亚利桑那州的14岁的Bryce说。“我问我的妈妈，‘为什么所有人都不说话了？’” 他失去了90%的听觉。

“这种听力丧失是灾难性的，”他的父亲Bart Faber说。“但是还没有灾难到倘若失去他的程度。”

用全世界最常用的一类抗生素氨基糖苷类抗生素进行治疗，常常具有救命的必要性。但是据估计，接受这类抗生素的全部病人的20%到60%遭到了部分或者完全的听力丧失。

如今，在一项即将于1月2日在线发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上的研究中，美国斯坦福大学医学院的科研人员报告说，他们开发出了一种氨基糖苷类抗生素的修改版，它在小鼠身上有效发挥了作用，而没有造成耳聋或者肾脏损伤的风险，肾脏损伤是另一种常见的副作用。

这组科研人员希望尽快在人类身上测试这种经过修改的抗生素版本。

“如果我们最终能够防止人们因为使用这些抗生素而变聋，在我看来，我们就成功了，” 耳鼻喉学-头颈外科教授、该研究的共同资深作者Anthony Ricci博士说。“我们的目标是用没有毒性的氨基糖苷类抗生素取代现有的氨基糖苷类抗生素。”

四年的研制

这组科学家用了4年研究时间制造出了5克这种刚刚获得专利的抗生素N1MS，它是由一种氨基糖苷类抗生素西索米星衍生而来的。

研究结果显示，N1MS治愈小鼠的尿路感染和西索米星一样有效，但是不会致聋。Ricci说，这项研究提出了一种有前景的新方法，用于制造一类新的、无毒性的抗生素。

这两位资深作者——Ricci和耳鼻喉学-头颈外科副教授Alan Cheng， MD ——在2007年联合起来探索了一个想法，即根据Ricci对听力如何在内耳工作的生物物理学基础科学研究诞生出的一个简单但是突破性的观念从而制造出新的改进型版本的这类抗生素。

“这是基础科学研究如何直接转化成临床应用的一个很好的例子，” Ricci说。

Ricci是研究声波打开内耳听觉毛细胞的离子通道这一过程的专家，这个过程让声波转化成最终到达大脑的电信号。 由于氨基糖苷类抗生素通过杀死这些非再生性的毛细胞从而导致耳聋，Ricci提出，为什么不简单地让这些药物分子无法进入这些细胞的通道呢？

Cheng觉得这个想法很有道理。

“作为一名临床医生科学家，我治疗丧失听力的儿童，”Cheng说。“当药物导致听力丧失的时候，这是灾难性的，而且当这发生在一名正在依赖听力获得说话能力的幼童身上的时候，这特别令人难过。”

“当我在7年前从华盛顿大学来到斯坦福大学的时候，我正在探索一个角度，即我们或许能够加入药物从而保护耳部免受毒性损害。Tony提出了一个新的想法：为什么我们不能干脆让这种药物无法进入？我当时想，好主意。我们什么时候开始研究？”

一种有效的抗生素

20年来，尽管有更新的替代抗生素，氨基糖苷类抗生素仍然是全世界许多细菌疾病的主要治疗选择，包括肺炎、腹膜炎和败血症。当其他抗生素无法治疗未知来源的感染的时候，也常常使用它们。

它们受欢迎也部分是由于价格低廉、不需要冷藏，以及在抗生素效力下降成为重大公共卫生担忧的时候具有治疗细菌感染的有效性。它们常用于新生儿加护病房治疗感染，甚至是应对感染的威胁，这类感染让婴儿面临威胁生命的风险。Ricci说，究竟有多少早产儿遭受了这种药物治疗的听力丧失副作用，这仍然是未知的。

“这些药物的毒性被我们当作是必然的恶果而被我们接受了下来，”斯坦福大学的帮助科学家把发现从实验台带到病床的SPARK项目的主任Daria Mochly-Rosen博士说。

SPARK与Ricci 和Cheng密切合作，在他们进入药物开发的这个新领域的时候同时为他们提供资助和必要的专家技能。“内耳专家的身份让Ricci站在了一个帮助设计一种更好的药物的独特位置上——这种药物将会具有一个巨大的优势，特别是对于早产儿，” Mochly-Rosen说。“这是一个可能为人类健康做出巨大贡献的项目。”

Ricci说，数十年以来，科研人员一直在寻找能防止氨基糖苷类抗生素杀死内耳的听觉细胞的方法。

“诸多的方法都失败了，” Ricci说。“主要问题一直是，如果你成功地阻止了这种药物杀死毛细胞，那么你也就阻止了它的抗菌效果。这种药物就根本不起作用了。”

Ricci说，他们的目标是在保持这种药物的抗菌属性不变的同时防止它进入内耳细胞的离子通道。他和他的科研人员同伴使用了来自更了解这些抗生素如何应对感染的斯坦福大学结构生物学家的数据。

“我们想，那样的话，让我们不要去摆弄这种药物的那一部分，”Ricci说。“我们瞄准了这个药物分子没有涉及清除感染的抗菌活性的位置。这让我们在减少了对耳部造成的毒性的同时保持了抗菌作用。”

这组科研人员根据西索米星制造了9种不同的化合物。在实验室测试中，全部9种化合物对毛细胞的毒性显著低于西索米星的毒性。这9种化合物的3种在抑制大肠埃希氏菌生长和杀死该菌方面可以与西索米星相比。然而，在这3种衍生物中，N1MS对这种细菌是最有效的，这组科研人员使用它成功治疗了一个小鼠模型的大肠埃希氏菌导致的膀胱感染，同时让听觉保持不变。他们还发现，与母体化合物不同，N1MS对于肾脏没有毒性。

“我们推测，进入肾脏细胞也是通过一个通道，因此这种进入也被减少了，” Ricci说。“目前这还是一种推测，因为与毛细胞不同，我们还没有对药物进入肾脏细胞进行测量，但是这似乎是合理的。”