日本汉方医学领域循证医学研究现状

广州中医药大学DME中心  郭新峰 赖世隆

    关键词 循证医学；汉方医学；东洋医学；中医学

    日本的东洋医学是以具有现代医学知识基础的医生们研究、应用的汉方医学（汉方医学是在日本发展起来并已经日本化了的中医药学）。日本东洋医学会（Japan Society for Oriental Medicine，JSOM）是1950 年成立的日本国内最大的传统医学组织，有会员八千多名。JSOM 非常重视循证医学（EBM）方法对临床的指导作用，于2001 年6 月成立了以秋叶哲生为委员长的循证医学特别委员会，并立刻制定了总体工作计划，开始了两方面的研究工作：证据报告、最佳证据工作组（Best Case Taskforce），8 年间推出了3 个阶段性的总结报告。

    2002 年5 月发表了第一份汉方治疗的循证医学中期报告^[1]（2005 年有更新版）。2005 年继任的委员长为东京大学的津谷喜一郎教授，他在上述两个项目的基础上又增加了临床诊疗指南（CPG），并于2007 年6 月在网上发布了日本国内包含汉方制剂的诊疗指南中期报告、2009 年又发表了最后报告。下面就简单介绍一下这几份汉方循证医学报告，并探讨其对我国中医药领域循证医学研究的启示。

    1、2002年中期报告

    这份80 页的报告于2002 年9 月在日本东洋医学杂志第53 卷第5 期特刊全文刊出。该报告分为临床证据集和构建东洋医学相关循证医学研究方法讨论两部分。证据集检索与评价了1986 ～ 2001 年11 月日本新汉方制剂标准实施后的汉方浓缩提取物制剂（汉方エキス），不包括散剂、生药汤剂及OTC 药物，检索的数据库为日本汉方制剂协会的数据库（包括期刊发表与会议报告），纳入标准为包含10 例以上的临床治疗性报告，疾病分类按ICD-10 进行。最后纳入评价了833篇单方/ 固定方剂的临床治疗性报告，包含了临床20 个分科（消化内科104 篇、呼吸内科34 篇、心血管内科32 篇、肾内科28 篇、内分泌科25 篇、老年科3 篇、精神神经科29 篇、外科59 篇、妇产科133 篇、耳鼻喉科93 篇、皮肤科46 篇、骨科21 篇、泌尿科64 篇、儿科46 篇、神经外科31 篇、口腔科25 篇、眼科11 篇、放射科6 篇、肛肠科6 篇、麻醉科37 篇），其中双盲对照12 篇，对照试验621 篇。

    1.1 临床证据集

    评价内容：研究设计、证的判定、疗效判断标准。数据提取：结果、结论（考案）、副作用。证据分级：按证据推荐强度分三类，一类为强烈推荐临床使用和推荐临床使用的A 级和B 级证据；二类为C 级证据：无明确证据推荐临床使用；三类为D 级证据：不推荐临床使用）。

    按ICD-10 疾病分类的推荐结果示例如下：

    一、消化系统疾病
    （一）食道、胃及十二指肠疾病
    （1）消化不良
    推荐：六君子汤。
    证据：六君子汤的研究显示其对X 线检查所示的内脏下垂、精力减退、体力低下的患者有效。这与传统的六君子汤的适应证（六君子汤证）相符。且也有试验设计较可靠的研究。
    双盲RCT 例：
    文献1：原泽茂等1998 年发表。
    对象：动力障碍型功能性消化不良296 例。
    试验设计、治法、疗程及其他：双盲RCT，六君子汤颗粒剂7.5克，连用两周。
    结果：证的判断：腹壁紧张度降低、自觉或可闻及振水音，或X线检查有胃下垂的患者；精力、体力下降患者。经双盲随机对照试验确认，TJ-43 六君子汤为动力障碍型功能性消化不良的有效、安全的汉方制剂。
    评价：一类（强烈推荐）。

    （二）肠其他疾病
    （1）过敏性肠症候群
    推荐：桂枝加芍药汤。
    根据：76 个分中心的随机对照试验：桂枝加芍药汤对286 例过敏性肠症候群患者的腹痛、下痢有效。
    试验设计、治法、疗程及其他：双盲RCT，含桂枝加芍药汤提取物粉剂0.16 克的颗粒剂，一日三次，连用8 周。
    疗效评价：4 或5 级评分法，8 周期间的实验室检查及自觉症状改善。
    结果：桂枝加芍药汤组相比于对照组，腹痛、下痢的改善有统计学意义。
    评价：一类（强烈推荐）。

    二、呼吸系统疾病
    （一）支气管哮喘
    推荐：柴朴汤治疗支气管哮喘，不仅能降低病情严重程度，还有望减少口服类固醇的维持量。
    根据：柴朴汤治疗90 例类固醇依赖性支气管哮喘的随机对照试验结果。
    文献1（随机对照试验）：Yosuke Egashira 等，1993 年发表。
    对象：类固醇依赖的支气管哮喘90 例。
    试验设计、治法、疗程及其他：RCT，信封法随机将病例分为两组，每日7.5 g，分3 次服，连用12 周，疗效评价为5 级评分法。
    结果：试验组中度以上改善者占32.8%，对照组仅为10.4%。类固醇减量50% 以上者，试验组11 例，对照组3 例。副作用有1 例。
    评价：一类（强烈推荐）。文献2（病例组报告）：杉山幸比古等，1997 年发表。
    对象：弥漫性泛细支气管炎（DPB）、慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺炎36 例。
    试验设计、治法、疗程及其他：病例组每日服用补中益气汤颗粒剂3.75 g/d，连用3 ～ 6 个月以上，同时服用气管扩张剂与抗胆碱药。对照组25 例（包括DPB 10 例、COPD 7 例、间质性肺炎6 例、其他2 例）服用类固醇。试验比较两组治疗前后及病例组较对照组体重、呼吸功能、动脉血气、血清白蛋白及自觉改善度。
    结果：补中益气汤用于COPD 患者，有增加体重、预防感冒的效果。
    评价：一类（强烈推荐）。
    文献3（Meta 分析）：山本龙隆等，2001 年发表。
    对象：麻黄附子细辛汤治疗上呼吸道感染、急性支气管哮喘的临床研究报告8 篇。
    试验设计、治法、疗程及其他：第一阶段：RCT 与CCT 的Meta分析；第二阶段：第一阶段的Meta 分析加上病例组报告的结果。
    结果：两阶段的Meta 分析结果均证实麻黄附子细辛汤组与对照组比较，症状改善优于对照组，差异有统计学意义。
    评价：一类（强烈推荐）。

    1.2 汉方循证医学研究方法学讨论

    除了要按照临床流行病学与循证医学的一般方法进行文献的收集、评价、系统评价成果发布外，报告还就汉方医学的特点及其发展方向进行了讨论，主要有两方面：

    一是分三阶段进行了汉方循证医学研究与实施。第一阶段为整理文献，得出汉方药适应证、有效率等的初步数据；第二阶段为根据第一阶段整理结果，按照现代临床试验的要求（如严格的纳入与排除标准、结局指标定义、样本含量估算等）进一步论证临床试验的可行性；第三阶段为建立东洋医学会病例数据库，定期对累积的资料进行分析。

    二是倡导建立包含病人详细资料的个案数据库，并加强N of 1（单病例对照试验）研究。

    2、包含汉方制剂的诊疗指南（中期报告2007）

    根据WHO 西太区传统医学诊疗指南项目的要求，日本东洋医学会循证医学特别委员会在2005 年成立了诊疗指南工作组。第一阶段的目标是调查、整理和评估日本国内包含汉方药的诊疗指南现状。该报告于2007 年6 月15 日发布，全面收集、评价了日本国内截止到2007 年3 月31 日发表的49 个包含汉方制剂的诊疗指南。根据指南包含的证据（引用论文）是否经过严格评价并据此进行推荐，将49 个诊疗指南分为ABC 三类（A 类为包含的证据经过严格评价并据此进行推荐；B 类为指南有引用文献但未经过严格评价；C 类为其他）。

    结果发现，2007 年发布的诊疗指南中A 类指南有7 个，包括过敏性鼻炎、花粉症、白内障、哮喘、慢性肝炎/ 肝硬化、异位性皮炎、各种慢性头痛、心身疾病（psychosomatic disease，包括功能性消化不良、更年期障碍、畏寒症）；B 类指南13 个，包括各种过敏性疾病（过敏性哮喘、过敏性鼻炎、各种过敏性皮肤炎症等、前列腺肥大、老年性痴呆、上呼吸道感染、高血压、多种老年性疾病和妇科病等）；C 类指南包含疾病的范围也大致相同，主要为一些常见的过敏性和自身免疫性疾病、心身疾病、老年病、妇科病等。2009 版的指南数据更新到2008 年12 月31 日，包括的A、B、C 类指南数分别为7、16、21 个^[2]，但两个报告只对每个指南的来源、所包含的疾病、指南中的证据来源、疗效及安全性数据等进行了简要摘录，均未详细评价各指南的建立方法。

    3、汉方治疗证据报告2009（EKAT 2009）

    2002 和2005 年的两个循证医学证据报告在方法学上不够严格，如没有清晰的纳入和排除标准，评价人员和方法也不够严格，日本国内亦多有批评之声。因此，2005 年开展的第二阶段的汉方循证医学报告从多方面进行了改进，如检索范围、纳入和排除标准、评价方法及透明性、结构化摘要的完善、评价者的结论、读者反馈、利益冲突等，评价更趋严格。并于2007 年6 月15 日和2008 年4 月1 日发表了中期报告2007 及1.1 更新版；2009 年6 月1 日发表了2009 版：汉方治疗证据报告2009——320 个RCT 的报告（Evidence Reports of Kampo Treatment 2009: 320 Randomized Controlled Trials, EKAT 2009：漢方治療エビデンスレポート 2009 -320 のRCT）。

    EKAT 2009 的数据来源增加了Cochrane 图书馆（CENTRAL）和日本最大的医学数据库医中志（医学中央杂志网络版，Ichushi web），时间为1986 年至2008 年6 月。因为生药汤剂的质量控制无法得到保障，只收录了质控有保障的上市成药，包括浓缩颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊等。日文版的报告共收录、评价了320 篇RCT（含半随机对照试验），每篇按Altman DG 等推荐的结构化摘要格式（目的、研究设计、地点、干预措施、主要结局指标、主要结果、结论）进行摘录^[3]，仍按照ICD-10 的疾病顺序排列。主要包括两方面的内容：第一部分为按ICD-10 疾病分类的纳入文献的研究问题、处方、论文出处、研究设计及结构化摘要的页码索引；第二部分则为具体每一篇纳入文献的结构化的摘录及评价。

    3.1 EKAT 2009包含的疾病及处方

    见表1。

    表 1 EKAT 2009包含的疾病及处方列表

    3.2 EKAT2009论文评价摘录示例

    以下为评价者藤泽道夫对Urata Y 2002 文进行的摘录与评价：

    文献：Urata Y, Yoshida S, Irie Y, et al. Treatment of asthma patients with herbal medicine TJ-96: a randomized controlled trial. Respiratory Medicine 2002; 96: 469-74. CENTRAL ID: CN-00390241, PubMed ID:12117049

    1. 目的：评价柴朴汤对哮喘患者的临床效果。
    2. 研究设计：随机交叉试验。
    3. 地点：大学附院一所、其他医院一所。
    4. 受试者：成人哮喘患者33 例。
    5. 干预措施：给予柴朴汤或安慰剂（7.5 克，每日3 次口服）4 周，至少4 周洗脱期后，交换柴朴汤和安慰剂，继续给药4 周（Arm 1: 柴朴汤， Arm 2: 安慰剂）。
    6. 结局指标：临床症状、呼吸功能、乙酰甲胆碱（Mch）激发试验、血/ 痰嗜酸性粒细胞计数、血/ 痰嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）。
    7. 主要结果：自觉症状计分（参考2004 年哮喘治疗指南制定）：疗前柴朴汤组1.65±0.38、安慰剂组1.66±0.43；疗后柴朴汤组0.73±0.25、安慰剂组1.63±0.39，柴朴汤组优于安慰剂组（P=0.001）。FEV1治疗组轻度改善，差异无统计学意义。柴朴汤组Mch 激发试验改善有统计学意义。柴朴汤组血/ 痰嗜酸性粒细胞计数、血/ 痰ECP减少有统计学意义、中性粒细胞变化无统计学意义。
    8. 结论：柴朴汤有改善哮喘患者临床症状的效果，伴随嗜酸性粒细胞降低，但对患者的肺通气功能无改善。
    9. 组方根据：该研究未陈述柴朴汤的组方依据。
    10. 论文中的安全性评价：无记载。
    11. 评价：该文应用RCT 方法对柴朴汤治疗哮喘的临床疗效进行评价，同时还评价了患者的呼吸功能变化。
    12. 评价者及时间：藤泽道夫2007.6.15, 2008.4.1。

    4、日本汉方医学循证研究对我们的启示

    我国中医药领域类似JSOM 循证医学特别委员会这样建立权威组织、分阶段进行系统评价的工作略晚于日本，但国内进行中医药临床研究及临床试验报告发表文献量之多、涉及领域之广，在大多数领域都非日本的汉方医学所能比拟。虽然如此，他山之石，可以攻玉。通过对日本汉方循证医学系统的了解，对我们有以下几方面的启示。

    4.1 研究模式：由简到繁

    日本汉方医学的特点之一就是以古方为主的方证研究模式（药物以伤寒论古方为主，生产亦由少数几个大药厂进行，质量可靠；以某方对应的所有症状、体征为某方证，如小柴胡汤证），较易进行归类、比较，故CPG 对日本汉方临床的诊疗可望有较好的推动作用。该模式尽管有一定局限性，但在研究起步阶段，其规范性优势明显。因为这些古方经过了人类长期应用，积累了古人治病经验的精华，其研究成果、研究方法会对以后深入阶段的研究打下坚实的基础。

    我国中医界当前的临床诊疗是辨证与辨病相结合、以现代方剂为主，种类极其繁多，且辨证方法多而欠规范，是进行循证医学评价的难点之一。是否可在研究的起步阶段，集中力量，针对最广泛运用的古方、经典方药进行研究，由简到繁，值得我们思考。

    4.2 研究质量：既重视研究设计和报告的质量，也重视研究数据的真实性

    从上面的介绍及所附例子可看出，日本汉方医学的RCT和我国中医临床试验一样，也有不少质量问题，如随机分组方法描述过于简单、两组例数不均等、基线均衡性比较不全面等；且其指南制定与评价亦欠规范。国际上一向强调，一项论证强度高、严格的RCT 应注意随机分配方法、分配方案的隐匿、盲法、数据的意向性处理（ITT）分析等多个方面，以提高研究数据的质量和真实性、结论推导的可靠性；而制定指南需遵循标准流程、经过严格评价^[4]。虽然我国中医药临床研究RCT 绝对数量及其在全部临床研究中所占的比例在逐年提高，随机隐匿、盲法、ITT 分析等重要质量环节也在改善^[5]，但质量与可信度差的低水平重复研究太多^[6-8]，给系统总结、评价当前研究证据的循证医学研究工作造成了很大困难。而研究质量和真实性的改善需要中医从业人员、研究者、期刊界等多学科人员长期共同努力。

    4.3 循证医学方法与中医诊疗特点

    循证医学重视临床诊疗的标准化、设计严谨的大规模RCT 及总结多个RCT 的系统评价，重视由研究向实践的转化；中医药学重视整体观、辨证论治与个体化治疗。二者能否结合、如何结合？国内外已有许多争论^[9]，多数学者认为中医药临床疗效评价研究可以引入循证医学方法，但引入循证医学方法的同时应强调：中医药临床疗效评价研究需结合二者的特点，重视体现中医自身的理论与临床诊疗特色（如日本有多个Cross-over RCT、Responder RCT 等研究设计形式的探索）；当前还应重视临床经验的科学总结，如学习并利用多种非随机试验的设计方法，加强非随机试验的科学分析和报告^[10]。

    4.4 加强国际学术交流

    把更多高质量的研究成果带到国际医学研究的大舞台上交流、讨论，同样也会促进我们中医研究人员在科研设计、论文报告等多个环节的提高。现在许多大型、高级别的临床试验已开始在WHO 认可的国际临床试验注册机构进行注册，相信很快就会有一些较高质量的研究在国际上发表。

    采取切实可行的方法从以上几方面进行努力，有效整合国内中医药及中西医结合界的研究力量，逐步提高研究质量的同时，减少低水平重复，可望能逐渐促进我国中医药学的发展。

    参 考 文 献

    1 日本东洋医学会EBM特别委员会. 2002年中间报告:汉方治疗相关EBM. 日本东洋医学杂志, 2002, 53(5): 1-80.
    2 Motoo Y, Hyodo I, Tsutani K. Current status of Kampo (Japanese herbal) medicines in Japanese clinical practicde guidelines.Complementary Therapies in Medicine, 2009, 17: 145-154.
    3 Altman DG, Gardner MJ. More informative abstracts. Ann Inter Med,1987, 107(5): 790-791.
    4 Lai SL, Wu DR, Lao YR. Scientific Principles and Rigorous Processes Should Be Followed in Developing Clinical Guidelines for Therapeutic Interventions of Integrative Medicine. Chin J Integr Med,2008, 14(1): 3-5.
    5 李廷谦. 主编. 中西医结合循证医学. 上海: 上海科学技术出版社,2006. 12.
    6 Tang JL, Zhan SY, Ernst E. Review of randomised controlled trials of traditional Chinese medicine. BMJ, 1999, 319(17): 160-161.
    7 Wu TX, Li YP, Bian ZX, et al. randomized trials published in some Chinese journals: how many are randomized? Trials, 2009, 10: 46.
    8 胡良平. 我国临床科研的现状与思考. 中国医学论坛报. 2006年2月16日.
    9 Shea JL. Applying Evidence-Based Medicine to Traditional Chinese Medicine: Debate and Strategy. Journal of Alt and Comp Med, 2006,12(3): 255-263.
    10 郭新峰, 赖世隆. 对中医药领域开展循证医学研究的几点看法. 中国循证医学杂志, 2008, 8(1): 10-12.