JAMA：易普利单抗联用沙格司亭与单用易普利单抗对转移性黑色素瘤的疗效对比
2014-11-06 MedSci译 MedSci原创
据11月5日刊登在《美国医学会杂志》中的一则研究披露，在罹患转移性黑色素瘤的患者中，与单用易普利姆玛相比，沙格司亭加易普利姆玛的联合疗法可导致更长久的总体存活时间和较低的毒性反应，但这两种疗法在无肿瘤进展性存活上则没有差别。 波士顿市达纳 - 法伯癌症研究所的F. Stephen Hodi, M.D.与同事开展了一个2期临床试验；在该试验中，245名患有无法切除（无法通过手术切除）的II
研究背景：
易普利单抗（Ipilimumab）能够通过封闭细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic
T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）延长转移性黑色素瘤患者的生存期。CTLA-4的封闭与分泌型粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor ，GM-CSF）肿瘤疫苗的联合应用在临床前治疗模型中表现出协同作用效应。然而，系统应用GM-CSF（沙格司亭）能否提高对CTLA-4的封闭仍有待进一步研究。
研究对象：
T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）延长转移性黑色素瘤患者的生存期。CTLA-4的封闭与分泌型粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor ，GM-CSF）肿瘤疫苗的联合应用在临床前治疗模型中表现出协同作用效应。然而，系统应用GM-CSF（沙格司亭）能否提高对CTLA-4的封闭仍有待进一步研究。
研究对象：
对比易普利单抗联用沙格司亭与单用易普利单抗对治疗转移性黑色素瘤总体生存率的影响
研究设计：
东部肿瘤协作组（ECOG）进行了一项2期随机临床试验。该项目选择了从2010年12月28日的直到2011年7月28日，手术无法切除的III期或IV期黑色素瘤患者（共245名）作为试验对象。入组条件还包括之前经过至少1个疗程的治疗、无中枢神经系统转移以及ECOG评分0或1。
试验方式：
受试者被随机分配成两组，一组患者（共123名）在为期21天的治疗周期中的第1天静脉使用10
mg/kg易普利单抗治疗的同时，加上在第1-14天皮下使用250ug 沙格司亭进行治疗，另一组患者（共122名）则单用易普利单抗进行治疗。易普利单抗治疗每4个周期后，必须维持治疗一段时间。
主要结果及监测项目
主要终点：总生存期长度的比较。 次要终点：无进展生存(PFS)，反应率、安全性及耐受性。
研究结果：
中位随访时间为13.3个月（从0.03个月至19.9个月）。截止至2012年12月，易普利单抗联用沙格司亭治疗的中位总生存期为17.5个月（95%置信区间为14.9个月至未死亡），而单用易普利单抗治疗的中位总生存期则为12.7个月（95%置信区间为10.0个月至未死亡）。两药联用的1年存活率为68.9%（95%置信区间为60.6%~85.5%），而单用易普利单抗治疗的1年存活率则为52.9%（95%置信区间为43.6%-62.2%），单侧分层Log-Rank检验P值为0.01，死亡率的比值比为0.64（单侧90%重复置信区间）。计划的中期分析是在预期的事件发生69.8%（即在149个预计死亡人数中发现了104个）时进行。
计划的中期分析通过O'Brien-Fleming界值的方法确定安全性以提高总生存率。两组在无进展生存期（PFS）上没有差异。易普利单抗联用沙格司亭治疗的PFS为3.1个月（95%置信区间为2.9个月至4.6个月），而单用易普利单抗治疗的PFS则为3.1个月（95%置信区间为2.9个月至4.0个月）。两药联用治疗组3-5级不良事件发生率为44.9%（95% 置信区间为35.8%~54.4%），单药治疗组则为58.3%（95%置信区间为49%
~67.2%），两组差异双侧检验P 值为0.04。
研究结论：
我们的研究发现，对于手术无法切除的III期或IV期黑色素瘤患者，联用易普利单抗及沙格司亭较单用易普利单抗能够得到更长的总体生存期及较低的毒性作用，但两者的无进展生存期无明显差异。以上发现需要在具有更长的随访时间的更大规模相关研究中进一步得到证实。
~67.2%），两组差异双侧检验P 值为0.04。
研究结论：
我们的研究发现，对于手术无法切除的III期或IV期黑色素瘤患者，联用易普利单抗及沙格司亭较单用易普利单抗能够得到更长的总体生存期及较低的毒性作用，但两者的无进展生存期无明显差异。以上发现需要在具有更长的随访时间的更大规模相关研究中进一步得到证实。
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原始出处：
Hodi FS1, Lee S2, McDermott DF3, Rao UN4, Butterfield LH5, Tarhini AA5, Leming P6, Puzanov I7, Shin D2, Kirkwood JM5.Ipilimumab plus sargramostim vs ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma: a randomized clinical trial.JAMA. 2014 Nov 5;312(17):1744-53. doi: 10.1001/jama.2014.13943.
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