J Ethnopharmacol：结合转录组学和网络药理学研究左金胶囊改善解痉多肽表达化生的机制

背景：解痉多肽表达化生(SPEM)是胃癌前病变(GPL)。左金胶囊(ZJC)由黄连、吴茱萸组成，长期以来被用于治疗各种胃肠道疾病。既往研究表明，ZJC可显著影响胃溃疡、溃疡性结肠炎、CAG、结直肠癌和肝细胞癌。然而，ZJC改善SPEM的作用和机制尚未见报道，需要进一步研究。

因此，该研究旨在阐明ZJC在改善SPEM中的作用，并探讨其作用机制。

方法：采用250 mg/kg体重的他莫昔芬(TAM)诱导SPEM小鼠，每日1次，连续3天腹腔注射HDT或等量的载体，休息5天。为了研究ZJC对SPEM的药效学影响，小鼠从腹腔注射前1周至停止注射后5天，每天灌胃一次157.5 mg/kg (ZJC- l)或315 mg/kg (ZJC- h) ZJC。

采用ELISA试剂盒分析GAST、PGA、PGC血清水平；H&E和AB/PAS染色观察胃组织病理改变；免疫组化观察CD44和TFF2表达水平。采用转录组学与网络药理学相结合的策略，探讨ZJC改善SPEM的靶点和机制。构建“成分-靶点-通路”网络，并通过RT-qPCR和Western blot验证可能存在的联系。

结果：ZJC能显著减轻TAM诱导的SPEM小鼠血清学指标异常、胃黏膜结构破坏、胃窝增生、胃粘液增多、CD44和TFF2大量分泌、干细胞/祖细胞氧合萎缩和大量增殖。

结合转录组学和网络药理学分析，获得了ZJC与SPEM改善相关的50个核心靶点。KEGG结果显示，核心靶点在细胞周期和PI3K-AKT信号通路中显著富集。根据PPI网络分析，排名靠前的靶点是CDK1、CCNB1和CCNA2，它们也与细胞周期相关。

联合实验表明，ZJC可通过调节细胞周期相关蛋白如CDK1、CCNB1、CCNA2和PI3K-AKT信号通路的异常激活，诱导G2/M期周期阻滞，抑制TAM诱导的恶性增殖。

结论：ZJC可能通过抑制细胞周期相关蛋白(CDK1、CCNB1、CCNA2)和PI3K-AKT信号通路的异常激活，改善TAM诱导的SPEM。这一发现支持了ZJC作为胃癌前病变的潜在治疗方法的使用。

原始出处：

Xiong M, Chen X, Wang H, et al. Combining transcriptomics and network pharmacology to reveal the mechanism of zuojin capsule improving spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia [published online ahead of print, 2023 Aug 23]. J Ethnopharmacol. 2023;117075. doi:10.1016/j.jep.2023.117075