盘点：干细胞移植重要研究进展一览

【2】两次自体干细胞移植更有效治疗高危视网膜母细胞瘤儿童患者

根据一项III期临床试验的结果，对高危视网膜母细胞瘤儿童患者进行两次自体干细胞移植要比接受单次自体干细胞移植在三年后更可能没有癌症。这项临床试验是由来自美国达纳-法伯/波士顿儿童与血液疾病中心和西雅图儿童医院的研究人员领导的。它的研究结果已在2016年美国临床肿瘤学会年度会议上发布。

研究人员发现，这种最初是由美国达纳-法伯/波士顿儿童与血液疾病中心的研究人员在二十世纪九十年代开发的双次移植技术，当与随后的免疫治疗药物配合使用时，会产生更好的治疗结果。

在治疗完成三年后，61.8%的这些接受两次自体干细胞移植---利用他们自己而不是供者的干细胞进行移植---的患者仍然存活，而且没有癌症，相比之下，对接受单次自体干细胞移植的患者而言，这一数字是48.8%。（文章详见——ASCO 2016：两次自体干细胞移植更有效治疗高危视网膜母细胞瘤儿童患者）

【3】新方法有望让造血干细胞移植更加安全

哈佛大学干细胞研究所（HSCI）的科学家们朝开发出一种让骨髓---造血干细胞---移植更加安全的方法迈出了第一步，也因此能够让数百万患有镰状细胞贫血、地中海贫血和艾滋病等血液疾病的人更加广泛地采用这种疗法。

研究中，来自哈佛大学、麻省总医院（MGH）、波士顿儿童医院和达纳法伯癌症研究所的研究人员利用抗体特异性地靶向小鼠体内的造血干细胞，开发出一种无毒的移植方法。这种新的治疗方法移除小鼠体内98％以上的造血干细胞，这就使得它与化疗和放疗一样有效。

研究人员将CD45靶向抗体与只破坏现存的血细胞的装载物（皂草素）装备在一起。这种皂草素通过不同于当前标准疗法的作用方式杀死血细胞。接受这种抗体治疗的小鼠能够抵抗对接受放疗的小鼠而言是致命性的感染。当前，移植后感染是经常发生的，而且可能比较严重，也因此造成相当数量的患者死亡。

在接受标准治疗（化疗或放疗）后，大约十分之一的患者在接受移植后不能存活下来。这些患者可能产生生长发育迟缓、智力发育迟缓、不孕不育和DNA损伤；当前，患者只能够通过增加以后患上癌症的风险尝试进行治疗性移植。

接受这种抗体治疗的小鼠有10天的窗口期接受骨髓移植，而且没有接受骨髓移植的个别小鼠能够完全康复，没有副作用。再者，利用这种抗体方法进行处理后对患有镰状细胞贫血的小鼠成功地进行移植，能够治愈它们的贫血症。（文章详见——Nat Biotechnol：新方法有望让造血干细胞移植更加安全）



【4】干细胞移植——卒中后运动功能恢复的希望

一项小型临床研究的结果为卒中后遗留运动功能障碍的患者增加了新的希望。该研究发现，将成人干细胞注入脑中，可以使患者的运动功能得到重建。

虽然该研究仅仅纳入了一小部分卒中患者，研究结果已经取得了相当的积极成果，一些健康专家声称，这项研究的结果可能引领改变患者生活的治疗方案诞生。

根据美国卒中协会的数据，大约2/3的卒中幸存者存在一些形式的残疾，并且卒中是导致美国成人群体出现残疾的首要原因。tPA溶栓治疗作为目前常用的治疗手段，存在严格的时间窗限制，如果患者不能及时接受治疗，卒中完全恢复的可能性很小。

但在新的研究中，研究者发现，在卒中发生长达3年后给予患者干细胞治疗，仍然可以对患者的恢复起到改善作用。（文章详见——Stroke：干细胞移植——卒中后运动功能恢复的希望）

【5】MS患者自体造血干细胞移植后免疫净化疗法的疗效研究

自体造血干细胞移植(aHSCT)后使用强烈的免疫抑制包括化疗和免疫“消耗”抗体已被用于多发性硬化症（MS）患者的治疗，改善疾病的控制和复发。研究者进行了一项研究，评估aHSCT后的免疫净化疗法能否改善MS的长期控制。

为此研究者在加拿大的三家医院做了2次单臂试验。纳入18-50岁的MS患者，且预后不良、疾病持续活动、扩展残疾状况评分量表3.0-6.0。环磷酰胺和粒细胞集落刺激因子动员后进行自体CD34造血干细胞移植。此后使用马利兰、环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白进行免疫净化疗法。

从诊断MS到aHSCT，超过140人-年的时间里有24名患者发生了167次临床复发，48次aHSCT前的MRI扫描中发现了188例钆增强病变。中位数随访的6.7年时间里，MS患者移植后3年无活动生存率为69.6%，最长的13年随访里，314次MRI序列扫描中没有复发、没有钆增强病变或新的T2病灶。健康对照者的脑萎缩率降低。有24名患者死于移植后相关并发症，35%的患者扩展残疾状况评分量表持续改善。

这是第一次对MS患者治疗完全停止后，没有任何持续药物使用的情况下检测中枢神经系统的炎症活动；此外，尽管疾病具有侵袭性，但仍有许多患者的神经功能有实质性的恢复。（文章详见——Lancet：MS患者自体造血干细胞移植后免疫净化疗法的疗效研究）

【6】套细胞淋巴瘤患者自体干细胞移植前使用大剂量阿糖胞苷的效果如何？

众所周知套细胞淋巴瘤患者的长期预后极差，欧洲套细胞淋巴瘤协作小组进行了一项研究，探究自体干细胞移植（ASCT）前使用高剂量阿糖胞苷的免疫化学治疗能否改善患者预后。

这项随机、开放、平行组、3期试验在德国、法国、比利时和波兰的128家医院血液肿瘤科或私人诊所进行。≤65岁的未经治疗的II–IV期套细胞淋巴瘤患者随机分为六个疗程的R-CHOP随后清髓性放化疗和ASCT（对照组）；或六疗程交替 R-CHOP或R-DHAP随后含大剂量阿糖胞苷处理方案和ASCT（阿糖胞苷组）。

该研究共纳入了497名患者，中位数年龄55岁，对照组和阿糖胞苷组分别有249人和248人，最终分别有234人和232人进行了初步分析。中位数随访6.1年，阿糖胞苷组到治疗失败的时间明显更长。在诱导化疗期间，接受大剂量阿糖胞苷的患者3或4级血液学毒性增加,3级或4发热性中性粒细胞减少的发生更多，1级或2级肾毒性增加。ASCT相关死亡在两组间无差异。

研究结果表明，≤65岁的套细胞淋巴瘤患者行ASCT前，可以考虑在标准治疗的基础上添加含大剂量阿糖胞苷的免疫化学治疗。（文章详见——Lancet：套细胞淋巴瘤患者自体干细胞移植前使用大剂量阿糖胞苷的效果如何？）



【7】AML患者自体干细胞移植后仍面临着疾病复发的风险

白血病复发是导致急性髓系白血病（AML）患者接受自体造血干细胞移植后治疗失败的首要原因。它通常发生在移植后的前两年内。本次回顾性研究旨在随访移植两年后疾病未复发的幸存者，并评估存在的危险因素的特点。

研究共纳入了3567名在第一（86%的患者）或第二（14%的患者）次完全缓解时接受自体移植的AML患者。32%的患者干细胞来源于骨髓，68%的患者干细胞来源于外周血。中位随访时间为6.9年。

结果，移植后第5年和第10年时，无白血病生存的几率分别为86%和76%；复发率分别为11%和16%；无复发死亡率分别为3%和8%。与普通欧洲人的预期生存率相比，本研究观察到的生存率有所降低。多变量分析显示，接受外周血造血干细胞移植的患者、拥有法国-美国-英国亚型的M0，M6和M7的患者以及年龄较大的患者其无白血病生存的几率降低。这些因素同样与患者疾病复发风险的增加有关。非复发性死亡与患者的年龄相关。

总而言之，当前分析的结果表明，AML患者接受自体干细胞移植后的晚期复发仍然一个最需关注的问题，表明需要密切监测轻微后遗症以及移植后的额外控制措施。（文章详见——Cancer：AML患者自体干细胞移植后仍面临着疾病复发的风险）

【8】半相合造血干细胞移植可降低淋巴瘤患者的慢性GVHD风险

根据一项回顾性研究结果，淋巴瘤患者是否接受半组合相关捐赠或匹配同胞供体的造血干细胞移植，其生存具有可比性。不过使用半组合匹配的捐献者提供的干细胞患者，其慢性移植物抗宿主病（GVHD）风险明显降低。

研究人员对987例降低强度预处理方案后进行半组合(n = 180)或HLA匹配(n = 807)的异基因造血干细胞移植（HSCT）患者进行了研究。

半组合HSCT患者移植后接受环磷酰胺预防GVHD，有或无钙调磷酸酶抑制剂。HLA匹配的移植患者使用钙调神经磷酸酶抑制剂预防GVHD。

半组合HSCT组中患者年龄≥60岁的比例更大，非裔美国人比例更大。中位数随访3年，数据显示，半组合组和HLA匹配组相比，达到28天中性粒细胞恢复的患者比例相似。不过HLA匹配HSCT患者达到28天血小板恢复的比例更大。

虽然两组中有相似的100天累计急性GVHD发生率，但是慢性GVHD发生率在半组合HSCT组显著更低。多因素分析证实了半组合HSCT对慢性GVHD的长期益处。

半组合和HLA匹配组的3年非复发死亡率相似，复发或进展、PFS和OS也相似。多因素分析显示，在这些领域两组间没有显著差异。复发性或渐进性疾病是半组合和HLA匹配组的最常见死亡原因；两组死于GVHD的案例分别有1例和13例。（文章详见——JCO：半相合造血干细胞移植可降低淋巴瘤患者的慢性GVHD风险）



【9】Ipilimumab治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）后的复发初见成效

异基因造血干细胞移植（HSCT）之后供体-介导的免疫抗肿瘤活性的损失使得血液学癌症的复发。研究人员假设，ipilimumab可以通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4建立免疫检查点封锁，可通过一个移植物抗肿瘤作用恢复抗肿瘤还原反应。

研究人员进行了1/1b期的多中心，研究者发起的研究，以确定ipilimumab对于同种异体HSCT患者的复发血液学癌症患者的安全性和有效性。接受ipilimumab诱导治疗的患者剂量为每3周每公斤体重3或10mg，共4次剂量，临床获益的患者增加每12周一次的剂量，长达60周。

该研究共纳入28例患者。共有6例（21％）患者发生免疫相关的不良事件，包括1例死亡，4例（14％）患者发生移植物抗宿主病（GVHD），排除了进一步使用ipilimumab治疗。在接受每公斤体重3mg ipilimumab的患者中，没有应答能够满足正式的应答标准。在接受剂量为每公斤体重10mg的22例患者中，5例（23％）有完全应答，2例（9％）有部分应答，6例（27％）肿瘤负荷降低。4例髓外急性髓性白血病和1例骨髓增生异常综合征发展为急性髓系白血病的患者发生完全反应。4例患者有1年以上的持久应答。应答与细胞毒性CD8+T细胞的原位浸润有关，降低了血液中的调节性T细胞的活化和效应T细胞的亚群的扩展。

该早期阶段的数据显示，ipilimumab对于异基因HSCT后复发血癌是可行的，虽然免疫介导的毒性作用和GVHD的发生。持久应答与这些癌症的几种组织学亚型有关，包括髓外急性髓细胞白血病。（文章详见——NEJM：Ipilimumab治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）后的复发初见成效）

【10】新型策略可抑制干细胞移植引发的机体副作用

近日，来自德国的研究人员开发了一种新方法，这种方法在白血病和淋巴瘤患者进行治疗性骨髓移植后能够抑制患者发生移植物抗宿主病。

研究人员Andreas Beilhack及其同时就设计了一种可替代的方法来抑制小鼠机体移植物抗宿主病的发生，研究者发现，一种名为STAR2的特殊蛋白可以在体内刺激移植受体机体中调节性T细胞的产生，因此利用STAR2对小鼠进行“预处理”或许就可以保护小鼠在免疫细胞移植后出现移植物抗宿主病，同时来自供体的细胞也能够维持杀灭受体机体中淋巴瘤细胞的能力。

蛋白质STAR2可以通过特异性地结合细胞表面蛋白TNFR2来发挥作用，激活特殊的信号通路，从而增加调节性T细胞产生的数量。研究者发现，适度修饰的STAR2蛋白或许对人类调节性T细胞具有相似的效应，这就表明，在白血病和淋巴瘤患者进行骨髓移植或造血干邑细胞移植后，这种方法就能够抑制患者发生移植物抗宿主病。

最后研究者指出，这种新型策略可以使得我们想要的调节性T细胞的水平升高，因此其或许对于其它的病理状况也具有一定帮助效应，比如自身免疫疾病或实体器官移植等。（文章详见——JEM：新型策略可抑制干细胞移植引发的机体副作用）