Sci Transl Med：4天将皮肤细胞变成专杀脑癌细胞的「干细胞杀手」

《科学 转化医学》封面

想象一下，有一种细胞可以在脑癌患者的脑中“穿梭”，捕捉癌细胞并且消灭它们，在完成“使命”后，悄悄消失，是不是很神奇呢？可谓是“事了拂衣去，深藏功与名”。这种颇具侠客精神的细胞的“真实身份”就是神经干细胞，它真的有这么厉害吗？

2月1日，北卡罗来纳大学教堂山分校的Shawn Hingtgen教授将他们的研究成果作为封面文章发表在了《科学 转化医学》杂志上。他们利用细胞重编程技术，将人的皮肤细胞转分化为诱导性神经干细胞（iNSCs），利用它携带药物，这种治疗方法让胶质母细胞瘤小鼠脑内的肿瘤缩小到原来的2-5%，显著延长了小鼠的生存时间！

Shawn Hingtgen教授

包括脑瘤在内的一些癌症，它们会产生化学信号，吸引干细胞靠近。我们知道，干细胞的再生功能能够帮助修复受损细胞和组织，有科学家认为，干细胞可能会在信号的诱导下，将肿瘤识别成受损需要愈合的伤口，利用了这一点，使得干细胞分化出癌细胞，继而扩散。于是就有研究人员受此启发，想能不能让干细胞作为“卧底”，深入普通药物不能进入的“细枝末节”处，杀死癌细胞，阻止扩散呢？

Hingtgen教授也想到了这一点，他在众多候选中选择了神经干细胞，神经干细胞是专能干细胞，只能分化成各类神经细胞，因此不用担心它们被癌细胞“拐跑”，分化为癌细胞。在一年前的研究中，Hingtgen教授用成纤维细胞重编程得到了iNSCs，并且证实了它们可以移动至大脑任意一处，“追踪”癌细胞。此外，他们还发现，对iNSCs进行了基因工程改造后，除了“追踪”的本领，它们还获得了产生一种诱导癌细胞凋亡的因子的能力，这种因子叫做TRAIL。用iNSCs治疗的胶质母细胞瘤小鼠的生存率提高了160-220%！这些成果发表在了2016年2月的《自然通讯》杂志上[2]。

重编程得到的人源神经干细胞

不到一年的时间里，Hingtgen教授带领他的团队又取得了新的进步。他们不仅用人的皮肤细胞成功得到了iNSCs，而且只需要4天的时间就可以做到。Hingtgen教授说：“‘速度’是至关重要的，过去我们需要几个星期的时间才能将人类的皮肤细胞转化为干细胞，但是脑癌患者没有那么多时间可以等，所以我们开发出了新方法，足够快，也足够简单，让患者可以很快就用上。”

传统的诱导成熟细胞重编程成为干细胞要用到四种因子：Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，也就是“山中因子”，这是当年山中伸弥教授的研究成果。而Hingtgen教授只用到了其中的一个——Sox2，在实验中，将人的皮肤细胞与Sox2因子共同培养，研究人员观察到，到48小时，细胞形态就开始发生变化，逐渐形成神经干细胞和神经球（神经干细胞在体外扩增培养的表现形式）。经过追踪，研究人员发现，直到第10天，细胞依然稳定的保持在神经干细胞状态不发生改变。

从左至右依次为： 人的成纤维细胞（皮肤细胞是其中一种）、2天后开始产生的神经干细胞、神经球、荧光染色的神经干细胞

对得到的iNSCs进行基因工程改造后得到了可以产生TRAIL因子的干细胞（h-iNSCTE–sTR），用这些干细胞，研究人员对移植了人的胶质母细胞瘤的小鼠进行了注射。他们发现，未接受治疗的小鼠存活天数平均为25天，而接受了治疗的小鼠则为51天，它们的存活天数增加了50%！而且，研究人员观察到，接受了治疗的小鼠的肿瘤缩小到了未接受治疗小鼠的1/50-1/20不等！

有了这个鼓舞人心的结果，研究人员又琢磨，如果让干细胞荷载药物，会不会比产生TRAIL因子的治疗效果好呢？小鼠会不会活得更久呢？于是他们选择了一种前体药物（前体药物是经过化学修饰后得到的，在体外没有生物活性或活性很低，在体内随着代谢，经过酶的催化等才能释放出活性药物，发挥药效。前体药物增加了药物的生物利用度和靶向性，降低了药物的毒副作用。）进行了实验，在治疗结束后，接受治疗的小鼠的平均存活天数达到了67天 ！这一结果显然超过了TRAIL因子的效力。

I为对照组，J为接受荷载着前体药物的干细胞注射的脑内荧光染色图，绿色荧光为胶质母细胞瘤

最后，研究人员们模拟了临床上的治疗过程，先对小鼠进行了肿瘤切除，然后再注射荷载了前体药物的干细胞。结果显示，接受了干细胞注射的小鼠肿瘤的复发速度减慢，复发瘤的大小相较未接受注射的小鼠小3.5倍，接受了注射的小鼠的最长生存期超过了70天。

对于这一系列的研究成果，来自维克森林再生医学研究所的癌症生物学家Frank Marini对《科学》杂志表示，尽管他没有参与这项研究，但是他认为这是一个“伟大的开始”，因为治疗开始很快，效率也相对较高。同时Marini指出，后续还需要研究人员对干细胞究竟能延伸多远进行严格的测试。Hingtgen教授也表示，他们计划在一到两年内进入临床实验，使用患者自身的皮肤细胞，尽量避免免疫排斥问题，以及对干细胞注射量的有效性和安全性进行评估。

这是首次，研究人员将人类的干细胞与脑癌治疗联系到一起，Hingtgen教授认为，“我们在将它变为真正的治疗方法的路上已经迈近了一大步，这会为脑癌的治疗带来不小的改变。”

原始出处：

Bagó JR, Okolie O, Dumitru R, Ewend MG, Parker JS, Werff RV, Underhill TM, Schmid RS, Miller CR,Hingtgen SD. Tumor-homing cytotoxic human induced neural stem cells for cancer therapy. Sci Transl Med. 2017 Feb 1;9(375). pii: eaah6510. doi: 10.1126/scitranslmed.aah6510.