CSCO 2014 ：黑色素瘤治疗30年回顾和未来趋势

黑色素瘤的研究近年来似乎正进入到一个文艺复兴的时代。这个曾经令医生束手无策的疾病，如今正逐步呈现出治疗多元化的繁荣景象。

黑色素瘤实际上是一种古老的疾病。早在公元前5世纪，黑色素瘤一词就被记载在希波克拉底的著作中。1787年，苏格兰外科医生John Hunter成功切除了一名35岁男性患者下颌处的复发性黑色素瘤，这成为西方医学史上首例被记载的黑色素瘤外科手术。而黑色素瘤的内科治疗，直到上个世纪才开始受到关注。

黑色素瘤内科治疗的研究始于约50年前。1968年，一项来自英格兰西部记录了650例患者的大型回顾性研究认为，马法兰动脉内注射是对广泛转移的黑色素瘤患者最有效的全身治疗手段。1975年，FDA批准了烷化剂达卡巴嗪用于转移性黑色素瘤的治疗，从而奠定了达卡巴嗪在晚期黑色素瘤治疗的地位，至此达卡巴嗪成为了此后数十年中黑色素瘤治疗的金标准。实际上达卡巴嗪治疗的中位生存期仅为5～11个月，1年总生存率只有27%。之后人们一直致力于将达卡巴嗪与其他药物联用，希望改善达卡巴嗪单药的有效率，但多项研究结果显示联合用药与单药比较并无明显差异。

1992年，FDA再次批准了免疫治疗大剂量白介素用于晚期黑色素瘤的治疗，但该药同样仅对少部分患者有效（完全缓解率6%），并且毒性显著。1995年，FDA批准干扰素α-2b用于黑色素瘤术后的辅助治疗，因为与观察组相比，大剂量干扰素治疗显著延长了5年RFS率（37% vs　26%）和5年总生存率（46% vs.37%）。

不得不承认，此后近二十年中，晚期黑色素瘤的治疗一直陷于停滞不前的僵局。

2011年对黑色素瘤而言是具有里程碑意义的一年。这一年，抗CTLA-4单抗ipilimumab和BRAF抑制剂vemurafenib两种新药在Ⅲ期临床研究中被证实可延长晚期黑色素瘤患者的生存，改变了黑色素瘤过去几乎无药可救的窘境。

直到Ipilimumab的出现，使得科学家们对黑色素瘤的治疗又重新燃起了希望。一篇发表于英格兰杂志的Ⅲ期随机对照研究证实Ipilimumab能够延长晚期黑色素瘤患者的生存期，紧接着美国FDA于2011年3月25日批准该药用于治疗晚期黑色素瘤，这是近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物。遗憾的是Ipilimumab单药的有效率仅有10.9%，中位生存期10.1个月，联合DTIC的有效率约15%，中位生存期11.2个月，长期随访显示大部分有效的患者疗效持续时间较长。虽然Ipilimumab的疗效差强人意，但毕竟迈出了黑色素瘤靶向治疗的第一步。

在Ipilimumab获批后不久，另一种新型靶向药物Vemurafenib再度掀起了黑色素瘤靶向治疗的高潮。早年BRAF基因已被证实为黑色素瘤进展的主要驱动基因，起初研究者们尝试采用低强度的BRAF抑制剂（如索拉非尼）拮抗突变的蛋白，但收效甚微，甚至使人们对这一理论产生了怀疑。威罗非尼的出现扭转了沉寂的局面，该药在临床前研究中即显示出对突变BRAF的强大作用，在临床试验中更表现出惊人的疗效：在BRAF V600E突变的患者中，肿瘤显著缩小，并且起效迅速。一项Ⅲ期临床研究中，入组675名患者，将威罗非尼与传统一线标准治疗达卡巴嗪进行了头对头的比较。该试验因为威罗非尼明显的生存获益提前终止。研究结果显示，威罗非尼组的总体有效率为48%，而达卡巴嗪组仅为5%。基于此研究以及既往相关Ⅱ期临床研究的结果，FDA于2011年底批准威罗非尼成为黑色素瘤治疗的首个“基因特异性”药物。

BRAF突变靶向药物的故事并未到此结束。尽管BRAF抑制剂的疗效喜人，但许多患者迅速出现耐药，进而导致疾病进展。与其他肿瘤靶向治疗耐药机制相比，黑色素瘤中BRAF抑制剂治疗后的耐药机制相当复杂，并且缺乏继发性BRAF突变（即所谓的“守门员”突变）。当前关于BRAF抑制剂耐药的假说层出不穷，包括BRAF截断，RTK信号传导，NRAS突变和MEK突变等。也有报道称在同一黑色素瘤病灶中发现同时存在多种不同的耐药机制，体现了肿瘤的异质性。尤其对于同时存在BRAF和NRAS突变的患者，基因异质性更加显著，因为BRAF抑制剂似乎可刺激NRAS突变和RTK驱动肿瘤细胞系的生长。

除BRAF基因突变以外，C-kit突变是黑色素瘤发展的又一驱动基因。常见于肢端、粘膜来源黑色素瘤，在我国患者中突变率达17%，高于欧美患者。2011年发表于JCO杂志上的一项CKIT抑制剂伊马替尼治疗KIT变异的中国转移性黑色素瘤患者（绝大多数为复治患者）的单组、多中心、开放性Ⅱ期临床研究发现，疾病控制率达60%，有效率近30%，中位PFS3.5个月，有效患者PFS超过了9个月。

与此同时，人们并未停止对免疫靶向药物的探索。2012年，另一种免疫靶向药物anti-PD-1 (BMS-936558, MDX-1106)引起了广泛的关注。BMS-936558是一种活化T细胞表达的阻断程序性死亡-1共抑制受体的人源化单抗，Topalian报道的一项研究中，共95例患者接受BMS-936558治疗，剂量从0.1 10 mg/kg，每2周1次，中位治疗时间15周，不同剂量水平均可观察到客观疗效，有效率为20%～25%，12例患者疗效持续超过1年。3～4级毒性发生率为19%，主要为胃肠道反应(4%), 内分泌 (2%), 及肝功能异常 (1%)。研究证实anti-PD-1单抗在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效，进一步的研究正在进行中。

而对于辅助治疗的研究，也一直在艰难地踽踽前行中。2012年，来自中国的黑色素瘤研究结果首次登上ASCO报告的讲台，这一项黏膜黑色素瘤患者的术后辅助治疗研究，对照了化疗、干扰素、观察三组的疗效，结果显示中位RFS三组分别为5.4个月，9.4个月及20.8个月（P=0.001），预计总生存三组也存在明显差异，分别为21.2个月，41.1个月及49.6个月（P=0.001）。该研究提出了黏膜黑色素瘤不同于皮肤黑色素瘤患者的辅助治疗模式，并被多国写入黑色素瘤治疗指南。

在刚结束不久的ASCO大会上，关于黑色素瘤治疗的新进展不断涌现：抗PD-1临床研究的结果进一步更新；免疫靶向药物的联合治疗也进入到临床研究阶段；对于NRAS突变患者的治疗仍在探索之中；免疫靶向治疗用于术后辅助治疗的尝试已初显成效。

黑色素瘤基因谱和信号传导为我们展开了一幅复杂却有充满希望的蓝图，我们对它的了解还刚刚开始，但我们有信心，将今天的成绩化作不断探索的动力，为明天攻克黑色素瘤吹响战斗的号角。