性早熟诊断标准更新！共识界定女童年龄提前至……

近日，《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》（以下简称2022版共识）发布，为中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组历时近2年，对《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》进行的更新。

有哪些更新要点和重点内容呢？一起来看看吧。

诊断标准更新

中枢性性早熟（CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能提前启动、促性腺激素释放激素（GnRH）增加，导致性腺发育并分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现，可导致患儿生长潜能受损及心理健康受影响。

根据患儿出现性征的时间、症状、体征及实验室检查结果诊断性早熟，由于青春发育启动年龄呈现普遍提前趋势，此次共识将女童性早熟诊断年龄进行了重新界定。 

在确定患儿为性早熟后，再根据HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟（GnRH依赖性、真性、完全性性早熟）、外周性性早熟（非GnRH依赖性、假性性早熟）和不完全性性早熟（部分性性早熟）。

2022版共识中，CPP诊断标准如下：

（1）性征提前出现，即女童7.5岁前（2015版为8岁）出现乳房发育或10.0岁前出现月经初潮，男童9.0岁前出现睾丸增大；

（2）性腺增大，即盆腔B超示女童子宫、卵巢容积增大且卵巢内可见多个直径≥4mm的卵泡，男童睾丸容积≥4 ml（2015版两项比较符号均为“>”）；

（3）血清促性腺激素及性激素达青春期水平；

（4）多有骨龄提前，骨龄超过实际年龄≥1岁；

（5）有线性生长加速，年生长速率高于同龄健康儿童。

CPP的鉴别诊断和病因诊断

CPP应注意与不完全性性早熟及外周性性早熟相鉴别。同时，应进行CPP的病因诊断，区分特发性CPP和继发性CPP（继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟）。

鉴别诊断

1. 不完全性性早熟

单纯乳房早发育为女童不完全性性早熟最常见类型，即除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血，中国女童患病率约为4.8%。

部分患儿在GnRH激发试验中LH水平可轻度上升，因此不宜单纯以LH峰值鉴别单纯乳房早发育和CPP。需要重视的是有13%-18%的患儿会发展成CPP，故应动态追踪观察。

2. 外周性性早熟

（1）21-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症最常见的类型，亦是导致男童外周性性早熟的最常见原因。

男性化表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或与阴茎发育水平不一致，早期生长加速，骨龄提前。血17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。部分患儿，尤其是长期未正确治疗者可继发CPP。

（2）McCune-Albright综合征，多见于女性，是由于GNAS基因变异所致，本病以性早熟、皮肤牛奶咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。但可仅表现为一种或两种体征。

其性发育过程与CPP不同，常先有阴道流血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验显示为外周性性早熟特点。随病程进展，部分可转化为CPP。

病因诊断

1. 中枢神经系统异常

多种中枢神经系统疾病如下丘脑错构瘤病及具有内分泌功能的肿瘤或其他占位性病变，可导致或并发CPP。

下丘脑错构瘤病是胎儿发育过程中发生的先天性非渐进性病变，患病率为1/1 000 000-1/500 000，临床表现除CPP外还可伴有癫痫发作和发育迟缓。

其他肿瘤或占位如胶质瘤、生殖细胞瘤、囊肿以及外伤、颅内放疗化疗等均有可能导致CPP发生。

2. 原发性甲状腺功能减低症

甲状腺功能减低时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）增加，由于分泌促甲状腺激素（TSH）的细胞与分泌泌乳素、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进泌乳素和LH、FSH分泌。

也有认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，血清高浓度TSH导致FSH受体激活。患儿可出现性早熟的临床表现，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快等。

3. 性发育相关基因变异

2013年家族性CPP患儿MKRN3基因变异的鉴定标志着遗传性CPP认知的转折，研究已经明确MKRN3基因失活变异是家族性CPP最常见的原因。

家族性男性限性性早熟是由于LH受体激活变异所致，患儿2-3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应，表现为外周性性早熟，随病程进展可转变为CPP。

其他CPP相关基因变异包括DLK1基因、KISS1和KISS1R基因、Lin28b基因等，建议有CPP家族史患儿进行基因检测指导精准化诊治

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）

器质性和继发性CPP确诊后首先应进行病因治疗。GnRHa为CPP患儿治疗标准药物。

其作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，有效控制CPP患儿性发育进程，延迟骨骼成熟、改善最终成年身高（FAH），避免心理行为问题。

1、治疗指征

（1）快进展型CPP：患儿骨骼成熟和性征发育加速显著，超过线性生长加快程度，根据骨龄预测成年身高<人群平均身高P3或遗传靶身高P3；

（2）出现与CPP直接相关的心理行为问题；

（3）快进展型青春期：在界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，影响FAH。

2、GnRHa用法用量

GnRHa药效是天然GnRH的15-200倍。制剂有3.75 mg的缓释剂（每4周肌内注射或皮下注射）、11.25 mg的长效缓释剂（每12周注射1次）等，国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林缓释制剂常用。

GnRHa缓释剂的常规初始剂量是3.75 mg，此后剂量80-100μg/（kg · 4周）；或采用通用剂量3.75 mg每4周1次，根据性腺轴抑制情况调整用量。国内12周剂型和6月剂型两种缓释剂型应用较少，尚未获得大规模临床数据。

GnRHa的疗程对FAH的改善甚为重要，建议持续治疗2年以上。停药应考虑到身高的满意度、生活质量以及与同龄人同期性发育的需求，但尚缺乏相应固定的停药指征。特别注意，单以骨龄评价治疗后身高的获益并不可靠。