于金明：肿瘤免疫治疗十大挑战

可能很多人不太熟知，能够被载入史册的医学革命共有十一项，从最早1895年伦琴发现X射线到最近2010年的免疫DC疫苗，它们具有两大共同点，那就是科技创新、跨界融合。回归到肿瘤内科治疗进展的三次革命，依次为以细胞周期为主的化疗，以基因突变为主的靶向药物，以免疫逃逸为主的免疫治疗。

对于免疫治疗，在9月20日召开“第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会”肺癌专场上，山东省肿瘤医院院长于金明院士认为，它如同当年的青霉素虽未解决全部感染问题，却开启了一场轰轰烈烈的抗生素革命一般，免疫治疗、免疫联合治疗(IO+)必将颠覆肿瘤的传统治疗理念，对肿瘤治疗产生革命性贡献。？

不得不承认，免疫治疗在非小细胞肺癌治疗中是全程不可或缺的，但也面临着十大现实挑战。

1. 肿瘤异质性是精准免疫治疗面临的挑战

肿瘤异质性存在于患者间、肿瘤间和肿瘤内三个层面，还可细分至DNA、RNA、蛋白三个水平。它主要源于微环境的差异等因素，近年研究探讨了肿瘤免疫抑制性多元化的驱动因素。

2. 原发性、适应性及获得性耐药是最大挑战

不管是内源性还是外源性耐药机制，迄今仍没有澄清。目前，临床主要面临三个实践难题

原发性耐药：肿瘤内因因素耐药，或无相关抗原及抗原少，不被免疫系统识别；
适应性耐药：可被免疫系统识别，但通过适应性免疫抑制，阻断免疫细胞杀伤；
获得性耐药：肿瘤异质性导致存在耐药克隆亚群，或因治疗后出现耐药克隆。

怎么办？免疫治疗要联合抱团取暖，即IO+X，X包括化疗、手术治疗、放疗、血管靶向治疗、其他免疫治疗甚至EGFR-TKI(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂)，目的就是要延缓或克服耐药并提高疗效、早显效。

3. 明确多重生物标志物与预后的关系并实现个体化精准免疫

生物标志物的预后评价尚无法统一，现已知，PD-1表达越高者的长期生存越高，但75%的非长期获益者来自于早期治疗有效患者；放疗后的绝对淋巴细胞计数(ALC)能够显着预测远隔效应，而立体定位放疗可更好地保护淋巴细胞、保护淋巴结、保护骨髓。

我们知道，PD-1高表达对于免疫治疗是好的，但是放疗与免疫治疗联合之后还能一如既往吗？完全不同！反而是PD-1地表达者(1%~49%)更能从中受益。这就需要临床医生继续通过组织学、液体活检、分子影像个体化探索免疫治疗疗效和免疫损伤。

4. 临床前模型的临床免疫转化能力有限

目前临床前模型都是靠老鼠，与人体自然十几年几十年肿瘤的发生发展完全不一样，无法完全反映人体的真实免疫情况。同样，基因工程小鼠也存在不能解决的问题，如与人类癌症突变长期自然积累不同。

5. 理解特定器官的肿瘤免疫状况不够

肿瘤生长和转移与其脏器微环境有关，免疫治疗敏感性存在差异，如肝脏、骨髓对肿瘤免疫敏感性差，而肺脏、皮肤、淋巴结等对肿瘤免疫更有利。目前，在肿瘤的临床治疗上普遍没有考虑到器官的特异性治疗。

Checkmate 017/057研究显示，Nivolizumab二线治疗肺癌成功，而Checkmate-143研究证实其对复发性脑胶质母细胞瘤失败，未能改善患者生存。

6. 如何寻找免疫治疗更好的疗效评价标准面临挑战

免疫治疗虽好名单它的毒性远比其他化疗、靶向治疗复杂，目前很难或几乎无法很好预测。当前，RECIST v1.1在临床应用最为广泛，但对以下三个问题评估能力有限。

假进展：免疫治疗后病灶增大或出现新病灶，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷又减小的现象。
超进展；免疫治疗后首次评估与治疗开始前比体积增加>50% & TGKR>2(治疗后/治疗前肿瘤增长动力学比)；国外报道发生率为4%~29%，高于传统化疗。
疗效分离：表现在ORR、PFS、中位OS、年化OS等评价指标分离；二分离应答是指肿瘤治疗后一部分肿瘤体积增大，二另一部分肿瘤病灶体积缩小的现象。在非小细胞肺癌患者发生率为7.5%，其预后优于单纯进展，可考虑放疗。

近年，研究者在积极寻找预测免疫化疗后超进展的标志物，现认为年龄偏大、放疗过的照野内、基因组改变(MDM2扩增和EGFR突变)三个变量可能提示超进展可能。

7. 免疫治疗应用巩固和维持的时间尚无定论

8. O+X：免疫联合克服耐药作用机制的挑战

免疫联合的目的是要避免免疫显效慢、生存曲线早期交叉，提高免疫疗效。

抗肿瘤免疫节点颇多，未来最佳的免疫治疗方案并非单独某个疗法，两联治疗仍不足以攻克转移性非小细胞肺癌耐药问题。但免疫联合的多管齐下，可以调控多个环节克服耐药的机制仍不明确。所以，免疫联合不是“乱炖”不是简单的“排列组合”，而是需要循序、需要火候、需要配比、需要佐料的精准联合与优化：一是，实现疗效1+1≥2，而不是费用和毒性相加；二是，力争尽早显效，因为早显效者预后明显更好(KN001/003)。

那么，免疫联合放疗时不同药物的应用时间和顺序有何不同呢？

放疗+CTLA-4：先免疫再放疗，因为其作用在淋巴结，激活CD4+T并抑制Treg增加了PD-L1的释放；
放疗+PD-1/L1：免疫同步放疗，因为抗PD-1&PD-L1直接作用于肿瘤，所以推荐同时或稍后用；
放疗+OX40：先放疗再免疫，因为OX40激动剂放疗后用可最大程度诱导CD8+T细胞活化。

9. 化疗作用于增值快、靶向作用于受体表达细胞，免疫对正常组织损伤不清楚

免疫毒性，如果仅仅是免疫反应和过敏反应，应用激素就可以解决问题了。但临床仍不乏见到严重并发症，因此可能还存在脱靶和其他的原因。

毒性反应主要攻击四大脏器，它们是心脏、甲状腺、小肠和垂体，主要致死性副作用是心肌炎、肺炎、肠炎、肝炎，其损伤机制不尽相同，各类药物程度也千差万别。

10. 类固醇和抗生素对免疫治疗的影响及挑战

临床肿瘤医生，需要认真衡量免疫治疗中的应用类固醇、抗生素的利弊，切不可长期用、大量用、广谱用，以免对患者造成更大伤危害。

结语：

“免疫治疗”的前途是光明的，道路是曲折的，但要创新、要融合、要转化。治愈肿瘤的未来是什么，是“免疫联合”，仍需在免疫联合放化疗等其他治疗，多靶点和更强靶点的免疫，探讨免疫治疗预测标志物三个方面加力前行。