EGFR三代靶向药奥希替尼等耐药怎么办？万能ADC药HER3-DXd来了，脑转病人也有效！

对于肺癌患者来说，如果基因检测为EGFR基因的阳性突变，则意味着患者有极大的概率可以从靶向药受益，对于这个基因突变的肺癌患者也有很多的靶向药。但是靶向药的关键在于耐药，很多患者在靶向药耐药后拒绝化疗或不耐受化疗，其实后面治疗的选择就比较少了。

最近出现的一种新的药物是抗体偶联药物（ADC），这类药物是由针对癌细胞上表达的特异性抗原的抗体，连接上对细胞具有毒性作用的药物组成。一旦ADC药物与癌细胞结合，这个ADC药物就会被癌细胞给吞进去，连接在ADC药物的毒性药物就可以杀死癌细胞。大家所了解的DS8201就是这么一款药物，这是靶向过量表达HER2蛋白的抗体偶联药物。目前对于非小细胞肺癌也正在探索ADC药物，有望在EGFR的口服靶向药耐药后使用这些药物来获得治疗。

文献刊例示意图

一、针对HER3的ADC药物

目前针对非小细胞肺癌的抗体偶联药物有好几种，比如针对HER2、针对HER3、针对滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）、间充质-上皮转化因子（cMET）等等，由于EGFR口服靶向药治疗会增加癌细胞表明HER3的表达，因此对于使用传统的厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼治疗耐药后，使用针对HER3的Patritumab deruxtecan（中文翻译成徳帕瑞妥单抗，也称之为HER3-DXd）就是一个很好的选择。

ADC 在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌中的结果数据

一项二期临床试验HERTHENA-Lung01的结果表明，225名EGFR基因突变的非小细胞肺癌，在接受大于1次以上EGFR靶向药治疗耐药后病情进展（93%使用过奥希替尼治疗），然后使用针对HER3的徳帕瑞妥单抗治疗，每三周注射一次，用药的剂量是5.6毫克/每公斤体重。

确认的治疗应答率达到了29.8%，也就是30%的患者肿瘤病灶缩小超过30%，中位缓解持续时间和中位无进展生存期是6.4个月和5.5个月。其中30名确诊是有脑转移的患者，脑部病灶的治疗应答率达到了33.3%，一个比较有趣的是尽管这个徳帕瑞妥单抗（HER3-DXd）是针对HER3靶点的，但是不管患者的癌细胞表达HER3的情况如何，也不管患者之前使用EGFR靶向药的耐药机制如何，都会出现相应的缓解。对于没有发现EGFR靶向药耐药的机制的患者，治疗应答率也有27.3%，这是妥妥的一个万能的药。

致癌基因成瘾性非小细胞肺癌中抗体药物偶联物的挑战

在安全性方面，徳帕瑞妥单抗（HER3-DXd）的三级以上不良反应事件发生率为45.3%，主要的血液学事件是血小板减少、中性粒细胞减少症，这些不良反应事件导致21%的患者降低药物剂量，有7%的患者停止治疗。有5.3%的患者出现了间质性肺病，不过大多数的不良反应事件是1级或2级。

二、讨论和启发

尽管上述数据看起来不错，但是这一临床试验还在进行。对于未知耐药原因的情况下，徳帕瑞妥单抗（HER3-DXd）仍然有30%的治疗应答率这非常不错，因为后面耐药有患者可能会转化为鳞癌或小细胞肺癌，另外报道的数据表明尽管这个药物是蛋白抗体药物，但是对脑部病灶仍然是具有治疗效果的。

参考文献：

Lizza E.L. Hendriks, MD, PhD, et al., Speeding up Antibody-Drug Conjugate Development in Pretreated EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2023 Oct 12