NEJM Evid：口服Sabizabulin 治疗成人重度Covid-19感染的期中分析，能减少死亡55%

Sabizabulin是一款前列腺癌靶向药，其本质是一种微管蛋白抑制剂。微管是细胞骨架结构的组成部分，由两种球状蛋白（α和β微管蛋白）的二聚体聚合而成，微管在许多细胞过程中非常重要，它们参与维持细胞的结构。癌细胞可以通过有丝分裂无限增殖，而微管系统在有丝分裂中起到至关重要的作用，微管的形成能够促使姐妹染色单体的分离，即通过抑制微管蛋白来抑制癌细胞的无限增殖。

微管是冠状病毒进入细胞的关键细胞内转运结构、转运、复制和出口以及触发导致 ARDS、感染性休克和经常死亡的先天炎症反应和细胞因子风暴。ARDS 是导致 Covid-19 感染死亡的主要原因之一， 因为双肺中免疫细胞的浸润导致肺泡毛细血管膜损伤和水肿； 肺通透性增加导致渗出液充满气囊，导致低氧血症。 临床前研究表明，sabizabulin 通过破坏微管动力学具有显着的抗病毒和抗炎活性。

在此前的 2 期、双盲、安慰剂对照、临床试验中，39 名中度至重度 Covid-19 处于 ARDS 高危患者中，sabizabulin 治疗可减少死亡、呼吸衰竭、重症监护病房 (ICU) 的天数，以及机械通气天数。 同时，Sabizabulin 具有可耐受的副作用和安全性，与安慰剂相比，在安全性观察方面没有临床意义的差异，除了安慰剂组的呼吸衰竭和死亡发生率更高。 因此，开展了此项3期临床试验。这项随机、双盲、多中心、全球 安慰剂对照的 3 期临床试验是针对患有 ARDS 和死亡高风险的中度至重度 Covid-19 感染的住院患者进行的sabizabulin 疗效和安全性研究。

在今年4月11日，该公司初步宣布结果，认为其开发的新冠口服药物Sabizabulin三期临床试验获得成功。与安慰剂相比，Sabizabulin治疗中重度住院患者的死亡率降低了55%，具有统计学意义和临床意义。7月6日，此项结果发表于NEJM Evidence上。此前报道：细胞骨架破坏剂sabizabulin将COVID-19死亡人数减少了55%

研究方法

符合条件的患者必须符合以下标准：年满 18 岁且经实验室确认感染严重新冠病毒感染；具有WHO 9-point ordinal scale得分的4-6分。并且在室内空气中具有 94% 或更低的基线氧饱和度 (SpO2) 水平。本研究由每个研究中心的机构审查委员会或伦理委员会批准，并且需要患者或法定授权代表的书面知情同意书。

具体4分为需要通过面罩或鼻吸氧并有严重的合并症（哮喘、慢性肺病、糖尿病、高血压、重度肥胖伴体重指数 [BMI] ≥ 40 岁，≥ 65 岁，主要居住在疗养院或长期护理机构，或免疫功能低下）、 5分为无创通气或高流量氧气；6分为插管和机械通气；

该研究的主要排除标准如下：怀孕或目前正在哺乳； WHO 7 分（需要通气加额外的器官支持如长期加压、肾脏替代治疗或体外膜吸氧），ALT或AST高于正常上限三倍，总胆红素高于正常上限，肌酐清除率低于 60 ml/min，肝功能受损等。

治疗

患者被随机分配以 2:1 的比例接受 Sabizabulin 或安慰剂。 随机化按 WHO COVID-19 临床严重程度顺序评分（0 至 8 分）进行分层。研究药物每天大约在同一时间给药，持续长达 21 天，或直至患者出院，以先到者为准。 sabizabulin 的剂量选择源自在非临床毒性研究中观察到的无副作用水平。 Sabizabulin (9-mg) 胶囊和匹配的安慰剂胶囊由 CoreRx (Clearwater, FL) 制造和测试。

主要与次要终点

该研究的主要疗效终点是在意向治疗 (ITT) 人群中与安慰剂相比的 60 天全因死亡率（研究期间直至第 60 天死亡的患者比例）。关键的次要终点是两个治疗组在 ICU 天数、机械通气天数和住院天数的差异。主要终点的多变量分析包括治疗、地理区域、基线时的 WHO 有序量表评分、护理标准治疗的使用和性别。主要终点的预设亚组分析按地区（国家）、基线时的 WHO 有序量表评分以及研究期间的护理标准使用（地塞米松和瑞德西韦）进行。 Holm的step-down用于控制选定关键次要终点的多重性。

安全
安全性评估包括治疗中出现的不良事件、严重不良事件和导致研究中止的不良事件，从随机化开始直至第 60 天。监管活动医学词典版本 24.0 用于安全编码。提供了每个治疗组的事件发生率，并包括所有随机分组的患者。

结果

尽管计划总共招募约 210 名患者，但在独立数据监测委员会的指导下，当研究因疗效而停止时，204 名参与者被随机分配接受治疗。期中分析中的 150 名随机患者被纳入，包括5 个国家的 27 个研究点（美国 66 名患者 [44.0%]、巴西 63 名患者 [42.0%]、保加利亚 18 名患者 [12.0%]、阿根廷 2 名患者 [1.3%]，墨西哥 1 人 [0.7%]）并接受随机分配（2021 年 5 月 18 日至 2022 年 1 月 31 日），其中 98 人随机分配至 sabizabulin，52 人随机分配至安慰剂（图 1）。在期中分析的 150 名患者中，145 名患者在第 60 天完成了研究，其生命状态已知。期中疗效分析中两组的基线人口统计学和临床​​特征相似（表 1）。入组患者患有中度至重度 Covid-19 感染，基线时环境空气的平均 SpO2 为 92.5%，需要补充氧气。治疗组之间需要面罩或鼻塞吸氧、无创通气或高流量吸氧或插管和机械通气的患者比例相似。治疗组之间 ARDS 和死亡的常见危险因素分布相似，包括高血压（sabizabulin 为 59.2%，安慰剂为 61.5%）、65 岁或以上（sabizabulin 为 45.9%，安慰剂为 50.0%）、糖尿病（sabizabulin 为 35.7%，安慰剂为 40.4%）和肥胖（定义为 BMI ≥ 35；sabizabulin 为 34.7%，安慰剂为 27.5%）。 Covid-19 未接种疫苗的比率也相似（sabizabulin 为 54.1%，安慰剂为 57.7%）。两组接受标准治疗的情况也相似，其中地塞米松（sabizabulin 为 83.7%，安慰剂为 80.7%）和瑞德西韦（sabizabulin 为 34.7%，安慰剂为 28.8%）是最常见的治疗方法。总体而言，本研究中包括的患者的人口统计数据与疾病控制和预防中心报告的 Covid-19 住院患者的范围​​相似，除了本研究中男性患者的比例略高于与预期相比，黑人患者的比例略低于预期。

在期中分析时，Sabizabulin 符合预先设定的疗效优效性标准。在直至第 60 天死亡率的主要疗效终点中，与安慰剂相比，sabizabulin 治疗组的死亡率绝对降低了 24.9 个百分点，相对降低了 55.2%（优势比，3.23；95% 置信区间） [CI]，1.45 至 7.22；P=0.0042）（图 2 和表 2）。早在给药后第 3 天就开始观察到 sabizabulin 的有益作用；到第 15 天，观察到死亡率在统计学上显着降低。 sabizabulin 治疗对死亡率的有益作用一直持续到第 29 天，这是其他研究用作疗效终点的标准时间点，安慰剂的死亡率为 35.3%，而 sabizabulin 的死亡率为 17%——绝对降低了 18.3%个百分点，相对减少 51.8 %。

从第 29 天到第 60 天，安慰剂组的死亡率增加了 9.8%，而 sabizabulin 治疗组的死亡率增加了 3.2%。评估相对死亡风险的亚组分析结果（图 3）与总体研究结果一致，无论接受的标准护理治疗、基线 WHO 序数临床评分、性别、年龄、基线合并症、BMI、或地理位置。

在美国，与安慰剂相比，sabizabulin 组在第 60 天的死亡率绝对降低了 34.4 个百分点（相对降低了 55.5%）。 在世界其他地区（巴西、保加利亚、墨西哥和阿根廷），与安慰剂相比，sabizabulin 组在第 60 天的死亡率绝对降低了 18.5 个百分点（相对降低了 55.6%）。 在本文发表时，204 名随机患者的完整最终数据集（ITT 人群）的全因死亡率与在中期疗效分析人群中观察到的结果相似，与安慰剂相比，sabizabulin 治疗中死亡人数相对降低51.6 个百分点。

与安慰剂相比，Sabizabulin 治疗导致关键次要终点显著降低（表 3）。 ICU 天数相对减少 43 个百分点（最小二乘 [LS] 平均值为 -13.4 天；95% CI，-21.5 至 -5.3；P=0.0013），机械通气相对减少 49 个百分点 （LS 平均值为 -14.1 天；95% CI，-22.4 至 -5.6；P=0.0013），住院天数相对减少 26 个百分点（LS 平均值为 -8.4 天；95% CI，- 15.8 至 -0.9；P = 0.0277）。 在这些分析中，将所有在研究期间死亡的患者的天数估算为最大值（60 天）。

本研究中观察到的不良事件和严重不良事件与患有严重 Covid-19 疾病的患者一致。 与安慰剂组（78.3%）相比，sabizabulin 治疗组（61.5%）发生任何不良事件的患者比例较低（表 4 和 5）。 两组中最常报告的不良事件是呼吸衰竭（sabizabulin 为 9.2%，安慰剂为 17.4%）、急性肾损伤（sabizabulin 为 8.5%，安慰剂为 11.6%）、气胸（sabizabulin 为 0.8% vs. 10.1% 安慰剂）、细菌性肺炎（sabizabulin 为 0.8%，安慰剂为 7.2%）和低血压（sabizabulin 为 2.3%，安慰剂为 11.6%）。 与安慰剂组（46.4%）相比，sabizabulin 治疗组（29.2%）在研究期间观察到严重不良事件的患者比例也较低（表 4 和 5）。

结论

在这项研究中，sabizabulin 在中度至重度 Covid-19 疾病住院患者中进行了评估。入选标准是根据设计选择的，以包括因 Covid-19 导致 ARDS 和死亡风险最高的患者。入组的住院患者必须表现出中度至重度的 Covid-19 疾病（在呼吸环境空气时至少补充氧气，SpO2 为 94% 或更低）。 WHO 评分为 4 分（接受补充氧气）的患者必须患有使他们处于高死亡风险的合并症；并且在入组前对 Covid-19 症状的持续时间没有限制。因此，本研究的安慰剂组在第 29 天的死亡率为 35.3%；到第 60 天，该组的死亡率进一步增加到 45.1%。很明显，即使有可用的治疗方法，如抗病毒药物瑞德西韦、免疫调节剂或抗炎药，中重度 Covid-19 住院患者的死亡率仍然很高。 针对微管运输，sabizabulin 具有双重抗炎和抗病毒活性。这些数据表明，在患有 ARDS 高风险的中度至重度 Covid-19 住院患者中，sabizabulin 治疗显着降低了死亡率，且副作用和安全性均可接受。

原始出处：

Oral Sabizabulin for High-Risk, Hospitalized Adults with Covid-19: Interim Analysis. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200145