以粪便钙卫蛋白持续增高为表现的极早发型炎症性肠病1例

01 前 言

患儿，足月男婴，23日龄，以咳嗽伴痰鸣10余天，发现口腔溃疡3天起病，予抗感染、祛痰等对症支持治疗，咳嗽稍有好转，但期间发现大便表面有红色血丝，时有粘液，大便次数、性质尚可，无明显排便哭闹，遂以“疱疹性口炎、新生儿肺炎、牛奶鸡蛋过敏？”入住我院新生儿科。

患儿入院后完善相关检查，先后予抗感染、纠正贫血、保肝及静脉营养支持等对症处理，在病程中患儿偶发便血，临床与实验室多次沟通患儿无法解释的钙卫蛋白持续异常升高，遂建议患儿进行纤维肠镜检测。

后患儿在全身麻醉下行纤维结肠镜+胃镜检查术，术中见结肠多发性溃疡隆起性病变，回肠多发浅溃疡，随后送检全外显子测序，基因报告IL-10受体A基因缺陷，复合杂合突变，父母验证，最后诊断为：极早发型炎症性肠病。告知患儿家属病情及预后，且口服药物疗差，家属已经去复旦大学儿科医院咨询造血干细胞移植事宜，但家长考虑费用，预后等综合因素后决定选择姑息治疗。

02 案例经过

患儿，足月男婴，23日龄，主诉：“咳嗽伴痰鸣10余天，发现口腔溃疡3天”。查体：体温39.6℃，心率132bp/min，呼吸40次/min，收缩压(SBP)/舒张压(DBP)：73/47 mmHg；神清，反应差，皮肤苍灰，无黄染，前囟平软，口周无发绀，口腔黏膜可见数个小溃疡；颈软，呼吸促，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心音低钝，律齐，心前区未闻及杂音；腹平软，肝、脾未扪及，肠鸣音弱；四肢肌张力稍低，末梢凉，原始反射引出不全。家族史：无相关家族遗传性疾病。

入院后完善相关实验室检查：

【临检】血常规：单核细胞% 22.50 %，淋巴细胞% 31.70 %，嗜酸粒细胞% 0.60 %，嗜碱粒细胞% 0.40 %，嗜酸粒细胞绝对值0.10 10^9/L，嗜碱粒细胞绝对值0.10，血红蛋白99 g/L，网织红细胞1.51 %，嗜酸性细胞计数110.00 10^6/L，红细胞计数3.11 10^12/L，白细胞计数14.60 10^9/L，血小板计数458.00 10^9/L，中性粒细胞% 44.8 %，CRP 21 mg/L；

隐血试验+粪便常规 隐血试验：弱阳性；尿常规：正常；血沉2 mm/h；DIC全套：凝血酶原时间INR 0.99 ，部分凝血活酶时间40.1 s，凝血酶时间16.40 s，D-D二聚体0.33 mg/L，纤维蛋白(原)降解产物1.70 mg/L，凝血酶原时间10.90 s，纤维蛋白原3.34 g/L，抗凝血酶活性测定61 %；

【生化】肝功能；胆汁酸3.3 umol/L，白球比例1.43，谷丙转氨酶25.0 u/L，总胆红素6.3 umol/L，谷草转氨酶25.0 u/L，直接胆红素0.00 umol/L，白蛋白31.2 g/L，碱性磷酸酶128 u/L，GGT 68 u/L，总蛋白53 g/L，降钙素原0.31 ng/mL，白蛋白27.7 g/L，碱性磷酸酶184 u/L，GGT 132 u/L，总蛋白51 g/L；

【免疫】炎症因子检测：肿瘤坏死因子(TNF-a) 956.00 pg/mL，白介素-1B测定>1000.00 pg/mL，白介素2受体测定2672.0 U/mL，白介素-6测定>1000.00 pg/mL，白介素-8测定>7500.00 pg/mL，白介素-10测定109.00 pg/mL；总淋巴细胞+绝对计数%CD3(T细胞) 82.75 %，%CD4(辅助性T细胞) 50.03 %，%CD8(抑制性T细胞) 30.91 %，CD4/CD8比值1.62 %，%CD16+CD56+(NK细胞) 2.80 %，%CD19(B细胞) 12.95 %，CD3(T细胞) 4622.72 个/ul，CD4(辅助性T细胞) 2794.70 个/ul，CD8(抑制性T细胞) 1726.87 个/ul，CD16+CD56+(NK细胞) 156.42 个/ul，CD19(B细胞) 723.70 个/ul；；免疫球蛋白+补体：免疫球蛋白G 8.97 g/l，免疫球蛋白A 0.29 g/l，免疫球蛋白M 0.26 g/l，补体C3 1.06 g/l，补体C4 0.10 g/l，免疫球蛋白E 5.84 IU/mL；粪便钙卫蛋白定量：钙卫蛋白 >1800.00 ug/g；慢性炎症性肠病相关抗体检测：抗小肠杯状细胞抗体-IgG阴性(-)，抗胰腺外分泌腺抗体-IgG阴性(-)，抗酿酒酵母抗体-IgG阴性(-)，p-ANCA-IgA阴性(-)，c-ANCA-IgA阴性(-)，抗小肠杯状细胞抗体-IgA阴性(-)，抗胰腺外分泌腺抗体-IgA阴性(-)，抗酿酒酵母抗体-IgA阴性(-)，p-ANCA-IgG阴性(-)，c-ANCA-IgG阴性(-)；

【病原学】血培养及鉴定(双瓶)：无细菌生长；大便霍乱弧菌、 副溶血弧菌培养、沙门菌、志贺菌培养及，O-157未检出；尿CMV DNA扩增CMV-DNA扩增：阴性；CMV-DNA扩增(血) CMV-DNA扩增：<1×103拷贝数/mL；CMV-IgG 54.60 U/mL，CMV-IgM <5.00 U/mL；CMV-IgG 64.50 U/mL，CMV-IgM <5.00 U/mL，TOX-IGG 5.40 IU/mL，TOX-IGM <3.00 AU/mL，风疹病毒IGG 28.50 IU/mL，风疹病毒IGM <10.00 AU/mL，EBV-CA-IgG 105.00 U/mL，EBV-CA-IgM <10.00 U/mL，EBV-EA <5.00 U/mL，EBV-NA 288.00 U/mL；大便副溶血弧菌、沙门菌、志贺菌培养及，O-157、 霍乱弧菌培养 未检出；艰难梭菌抗原及毒素：阴性；内毒素+G试验(红管)细菌内毒素<5.00 pg/mL，真菌葡聚糖<31.25 pg/m

影像学检查检查：腹部平片提示两肺纹理增多，腹部部分肠管积气扩张。（图1）

图1 患儿腹部平片

患者入院后以发热、咳嗽为主要表现，予头孢吡肟、甲硝唑联合利奈唑胺抗感染，输注红细胞纠正贫血，输注人血白蛋白改善低蛋白血症，以及保肝、静脉营养支持等对症处理。病程中患儿偶然发现大便中带有血丝，但并无出现腹泻等其它临床表现。患儿反复复查钙卫蛋白持续异常升高，临床难以解释，遂予实验室沟通。

03 检验案例分析

我们首先认真分析了该患儿既往几次粪便钙卫蛋白原始检测结果，在仔细询问排除了分析前及分析中相关实验影响因素后，结合其他相关指标（表1）我们进一步确认了结果的客观、准确性。

钙卫蛋白是一个十分灵敏的炎性指标，往往其对炎症的反应程度是要明显早于临床表现的，但这个指标本身却没有疾病特异性，在炎症、肿瘤等一般性的肠道器质性疾病均有增高，且新生儿由于肠道免疫屏障未发育完全，本身基数水平就高，但目前并没有针对年龄区间的参考范围，因此对新生儿粪便钙卫蛋白结果解读有一定的困难性，于是多次与临床沟通后建议对患儿进行纤维肠镜检查并完善相关基因检测。

表1各项实验室检验指标动态结果

04 临床案例分析

该患儿的粪便钙卫蛋白检测结果反复异常升高，尽管病程中没有出现腹痛、腹泻、粘液脓血便等，且新生儿本身由于肠道屏障发育不完全，中性粒细胞更易迁移，钙卫蛋白基数高，故新生儿粪便钙卫蛋白升高不一定是病理性的。

但反观其他炎症因子及偶发的患者大便带血，综合实验室及临床表现，有理由相信该患儿存在肠道器质性病变，需要纤维肠镜进一步确诊。而后患儿在全身麻醉下行纤维结肠镜+胃镜检查术，术中见结肠多发性溃疡隆起性病变，回肠多发浅溃疡（图2）。

图2 患儿肠镜结果(箭头所示为溃疡)

之后外送的全外显子测序，检测报告显示：IL-10受体A基因缺陷，复合杂合突变，父母验证（图3），

图3 WES结果

A.患儿基因测序C→T；B.患儿基因测序G→A；C.患儿父亲基因测序C→T；D.患儿母亲基因测序G→A

最后告知患儿家属病情及预后，且口服药物疗差，家属已经去复旦大学儿科医院消化科咨询造血干细胞移植事宜，但家长考虑费用，预后等综合因素后决定选择姑息治疗。

05 知识拓展

近年来，儿童IBD发病率有上升趋势[1]，上海地区报告2000年至2010年间0-14岁儿童IBD的发病率从0.5/100万升至2011年的6.0/100万，增长12倍[2]。其中以新生儿发病的极早型炎症性肠病（Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease， VEO-IBD）尤为突出。

由于新生儿特殊生理特点，新生儿IBD与儿童IBD临床表现更为不典型，主要以腹泻、发热、血便、体质量不增、口腔溃疡、贫血更为常见，腹痛因新生儿本身特点而比较少见，目前对VEO-IBD的认识依然不足，因此往往出现漏诊的现象[3]。

内镜检查目前依然是诊断的金标准，内镜检测对VEO-IBD的诊断、确定病变范围、程度、分期、制订治疗计划具有重要地位，但新生儿进行内镜检测的手术操作难度极大，需要多学科配合，耗时长、风险大，因此一般不作为筛查项目[4-5]。

从近年来关于FC的研究报道可以看出，FC对于IBD的诊断、活动性评估及疗效监测具有较好的临床价值，同时还具有试剂价廉、检测无创、患者接受程度高和操作方便等多种优点，是较为理想的IBD生物学标志物。

但婴幼儿肠黏膜屏障不成熟，肠壁通透性较成人高，致中性粒细胞易于迁移至肠腔，因此FC基数水平较成人升高，现有的参考区间仅适用于成人，显然不适用于儿童。

此外，现有的参考区间也仅仅是国外推荐的，由于种族、地域、经济水平、饮食结构及检测方法的差异，国外的参考区间能否适用于我国人群有待评估，各实验室应各自建立使用的参考区间。根据文献报道的健康新生儿FC结果及本课题组目前整理的相关结果（待发表）（表2），若不加以区分，现有参考区间下新生儿FC假阳性率极高（成人高值上限<50μg/g），极易引起误诊。建立儿童特别是婴幼儿FC的生物参考区间是当前亟待解决的问题。

表2 已报道的健康新生儿FC结果[中位数（范围）]

以上这些问题均对新生儿粪便钙卫蛋白检测结果的解读带来困难。也是本例患儿临床医生出现困惑并主动找寻实验室寻求解答的原因。

06 检验案例总结

本例患儿病程中出现反复异常升高的粪便钙卫蛋白，经多学科MDT讨论，我们排除了本实验室因分析前或分析中检测过程出现的误差而导致的假阳性结果[6-8]，认为该患儿肠道存在器质性病变，尽管患儿病程中没有出现腹痛、腹泻、粘液脓血便等炎症性肠病典型表现。

但多次反复的钙卫蛋白升高还是需要临床医师警惕，因此，我们多次建议新生儿科联合儿消化科进行肠镜检测，最后确定该患儿的诊断为VEO-IBD。

FC对于IBD的诊断、活动性评估及疗效监测具有较好的临床价值，同时还具有试剂价廉、检测无创、患者接受程度高和操作方便等多种优点，是较为理想的IBD生物学标志物。对于新生儿这类特殊病例，肠镜检查成本高，代价大，临床医师能够通过FC检测结果决定是否需要进行进一步肠镜检测，可以减少非必需的肠镜检查频率。

检验医师首先应深入实验室，通过对分析前、中、后全环节分析，排除实验影响因素后确认结果的准确性、可重复性，并可以通过结合FC、炎症因子、炎性标志物等多项目综合分析，最终为疾病的诊断提供线索性的实验室证据。患儿在确诊后后期治疗也通过监测FC进一步评估治疗效果。

07 临床案例总结

患儿新生儿期出现全消化道症状：口腔溃疡，血便，体重不增，反复脓疱疹，贫血；实验室检查特点：粪钙卫蛋白反复异常升高，婴幼儿起病炎性肠病不能排除。MDT会诊后行肠镜检查，全结肠段可见深浅不一，大小不一溃疡，WES基因诊断：IL-10受体A基因复合杂合突变结合患儿临床表现、实验室检查、肠镜结果和基因检测报告综合分析，确诊极早发型炎性肠病。

因VEO-IBD疾病特点存在先天性基因缺陷，口服药物治疗效果差，需造血干细胞移植，我院目前尚未开展小儿造血干细胞移植技术，建议家长前往复旦大学附属儿科医院小儿消化科门诊咨询移植事宜。由于及时查明原发病因，因此早期诊断VEO-IBD可以改变患儿预后，从而大大降低病死率。对于新生儿期起病的反复腹泻、血便、发热为临床表现的患儿，若实验室表现为异常增高的粪便钙卫蛋白，应高度怀疑IBD，积极行消化内镜及基因检测，尽早确诊，尽早予规范治疗。

08 专家点评

上海交通大学医学院附属新华医院检验科 潘秀军

由于新生儿特殊生理特点，新生儿极早型炎症性肠病临床表现更为不典型，更为依赖实验相关依据寻求诊断线索，目前对极早型炎症性肠病的认识依然不足，因此往往出现漏诊的现象。本案例从实验室出现异常增高的粪便钙卫蛋白增高入手，在探寻导致该患儿持续异常增高的原因中从临床和检验两个角度出发，分析可能存在的原因，最后通过纤维肠镜及基因测序确诊，一层层抽丝剥茧般将此罕见病例诊断过程完整地叙述清楚。

该案例展示充分体现了粪便钙卫蛋白检测对新生儿极早型炎症性肠病的重要性，新生儿期若实验室表现为异常增高的粪便钙卫蛋白，无论是否具有临床表现均应高度怀疑IBD，积极行消化内镜及基因检测，尽早确诊，尽早予规范治疗。

参考文献

[1] Molodecky NA， Soon IS， Rabi DM， et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time， based on systematic review [J]. Gastroenterology， 2012， 142(1)： 46-54.

[2] 刘晓景，杨威，陈永兴，等.新生儿起病的克隆恩病1例 报告 [J].临床儿科杂志， 2015， 33(9)： 776-778.

[3] 张慧，李贵南，刘新晖，等.新生儿溃疡性结肠炎一例[J].中华儿科杂志， 2009， 47(5)： 393-394.

[4] Benchimol EI， Fortinsky KJ， Gozdyra P， et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease： a systematic review of international trends [J]. Inflamm Bowel Dis， 2011， 17(1)： 423-439.

[5] Rabizadeh S， Dubinsky M. Update in pediatric inflammatory bowel disease [J]. Rheum Dis Clin North Am， 2013， 39(4)： 789-799.

[6] 曾俊祥，吕婕，潘秀军，等.粪便钙卫蛋白检测及其实验影响因素[J].临床检验杂志， 2019，37(10)：756-759.

[7]曾俊祥， 吕婕， 潘秀军， 等. 粪便钙卫蛋白不同检测方法分析前及分析中影响因素分析[J]. 临床检验杂志， 2020， 38(06)：422-426

[8]曾俊祥， 高莉梅， 余悠悠，等. 粪便性状及分析前标本处理方式对钙卫蛋白检测结果影响探讨[J]. 临床检验杂志， 2021， 39(2)：4.