事发前，这种流产“灰色疗法”早陷争议
2017-02-17 袁端端;潘秋杏 南方周末健言
细胞主动免疫治疗在欧美仅限临床研究。但日本、中国、墨西哥、菲律宾等国均在开展。中国正处于无人监管的灰色地带，实验室操作规范、流程、指南……都没有任何监督。这一疗法在争议中前行，部分认为其可显着提高复发性流产妇女的成功妊娠率，部分则认为无效或是安慰剂效应。
细胞主动免疫治疗在欧美仅限临床研究。但日本、中国、墨西哥、菲律宾等国均在开展。中国正处于无人监管的灰色地带，实验室操作规范、流程、指南……都没有任何监督。这一疗法在争议中前行，部分认为其可显着提高复发性流产妇女的成功妊娠率，部分则认为无效或是安慰剂效应。
两次不明原因的妊娠早期流产过后，戴林夫妇来到四川大学华西第二医院，准备接受一种全新的疗法——此前，他一位流产了七八次的同学，在接受治疗后，已诞下健康婴儿。
治疗前，戴林前前后后看了两百多篇国内相关文献，越看，他越觉得有效性高。
这种名为淋巴细胞主动免疫的治疗（又称封闭抗体免疫疗法），是采用丈夫或无关第三者的淋巴细胞，给需要怀孕的女性进行皮内免疫接种，使妻子产生抗丈夫白细胞的抗体和封闭因子，从而最大限度地接纳和保护胎儿不被流掉，一般免疫1-4次就能产生抗体直至受孕生子。
这并非是一种新奇疗法。早在1981年，美国人Beer及Taylor创立了对原发性习惯性流产的主动免疫疗法，一些国内外临床实践曾表明，其成功率可达55%-100%。这激发了人们对该疗法的不断探索。
“它基于一种假设，胚胎于母体是一个异物，便会产生封闭抗体，发挥保护胎儿、维持妊娠的作用。理论上，正常妊娠的女性体内应该能检测出‘封闭抗体’，在同种免疫型复发性自然流产女性中，通常缺乏此种抗体。”北京协和医院妇产科副主任郁琦告诉南方周末记者，将丈夫的淋巴细胞回输到妻子体内，也许能事先减少夫妻间细胞的排斥性，从而预防习惯性流产。
这是种从免疫学角度来看待不孕不育的理论。该理论认为，部分患者不孕不育的原因，可能在于丈夫和妻子的细胞的相互排斥性，从而导致胚胎被母体排斥而无法在子宫停留、导致流产，反复流产者被称为习惯性流产。
戴林只是接受此种疗法的患者之一。这项针对不明原因反复自然流产患者的治疗方法，早在国内多家医院使用。南方周末记者不完全统计，从广东、河南、四川到山东，从知名三甲医院到二级、民营医院，全国目前至少有33家医院已连续多年使用该技术。
2017年2月9日，浙江省卫计委通报一起重大医疗事故，浙江省中医院一名技术人员违反“一人一管一抛弃”操作规程，重复使用吸管造成交叉污染，导致5名患者感染艾滋病病毒。多方消息显示，感染的5名患者，接受的正是该项疗法。
这种从诞生就有争议的疗法，因此再度进入公众视角，引发医疗界广泛争论。
追捧多年后，人们突然意外发现，在中国，这项技术正处于无人监管的灰色地带，实验室操作规范、流程、指南……都没有任何监督。
而人们发现，在发明该疗法的美国，更早已全面叫停。
争议有效性
“我的妻子已经怀孕七个多月，检查非常健康。”身为接受治疗的一员，戴林毫不怀疑这项治疗的有效性。
但中西方医学界对此却看法迥异。
事实上，从这一疗法诞生开始，就在争议中前行，部分认为其可显着提高复发性流产妇女的成功妊娠率，部分则认为无效或是安慰剂效应更大。
支持者众多。
“平均有效率达80%。”上海一家知名三甲医院的妇科主任告诉南方周末记者，尽管疗效显着，但各家报道的疗效差异很大，成功率波动在71%-100%。
她也承认，其中疗效百分百的报道，病例数只有2到4例，还不是临床大样本研究结果，甚至没有排除胚胎染色体异常对结果的干扰等因素。所以，“想证实这类免疫疗法的确切疗效，必须进行严格的多中心大样本临床随机对照实验”。
2016年，上海交通大学仁济医院赵爱民团队对18项主动免疫疗法相关研究（13项国外研究，5例国内研究）进行分析，结果显示，主动免疫治疗对于不明原因复发性流产患者是有效的，尤其是在怀孕前和怀孕中使用低剂量淋巴细胞进行治疗效果最好。该研究共包含1738名试验者，治疗组739人，对照组999人。
2017年，巴西和澳大利亚学者搜索了过往研究论文，共找到6篇评估主动免疫治疗的荟萃研究。其中2篇发现主动免疫治疗对于提高成功妊娠率没有效果。4篇发现对不明原因反复性流产患者有效。研究认为，对经过筛选的孕妇，采用新鲜血液，在怀孕前或怀孕中用足够浓度的淋巴细胞进行皮下注射是安全的。
但浙江事件出现后，华大基因CEO尹烨在看到网上一边倒的批评后，咨询了多位临床医生并查阅大量文献发现，主动免疫治疗方法与其他免疫疗法一样，有效性差异大，但经过多方求证也确实有很多成功案例。
“我问了很多临床医生，有效的占相当比例，不能说无效。”尹烨告诉南方周末记者。
“从国际研究论文来说，没有证据证实这种方法有用，但也不能说完全没用。我觉得这种方法很有可能是有用的，但针对什么样的患者、能改善多少，还有很多未知因素。”郁琦说，出于这样的担心，协和一直没有进行这项治疗。
反对者也有充分的研究，数据库显示，2014年，有美国学者对过去的20项主动免疫疗法相关研究（共计834名试验者）进行综合分析，“各种形式的免疫疗法，和对照组比起来，都没有显着增加成功受孕并分娩的概率”。
他们最有力的的证据是，早在2002年，由于大样本临床试验发现，没有科学依据表明患者接受治疗后流产率下降，美国食品药品监督局（FDA）叫停了主动免疫治疗——仅允许在少数科研机构做临床研究和试验。
FDA在其公开信中写道，1999年7月发表在著名医学杂志《柳叶刀》上的一篇文献指出，接受这类治疗的女性随后发生的流产率高于未接受该细胞产品治疗的女性：接受免疫治疗的女性中，31位成功怀孕，成功率36%；接受安慰剂治疗的女性中，41位成功怀孕，成功率48%，——两者对比，不升反降的成功妊娠率引起一片哗然。
更关键的是，FDA提醒，对于使用这些细胞制品的女性来说，药剂的制备和给药都可能对受者带来危险——比如因未经灭菌的细胞制品，感染传染病。
但中国的一些医生认为，国外停掉所谓的保胎和封闭抗体治疗，最主要是西方医生倾向自然生育，排斥辅助生育，并不是说他们找到更好的方案而丢弃了这种老旧方案，孕早期习惯流产的治疗，本身就非常难。
事实上，在全球范围看来，除了对此项技术保持谨慎、仅限于临床研究的欧美地区，日本、中国、墨西哥、菲律宾等国，均在开展这些治疗。
“超过七成的日本教学医院都在开展。”前述妇科主任说，她认为不能一味拿FDA的判断作为标准，美国对这类技术控制严格，且发明人在2006年已去世，没再继续研究下去。她认为，中国等地，积极探索这项技术广泛实施的可能性没错。但应向日本学习，尽快制定严格的规范及标准化操作流程。
无人监管？
“临床滥用情况确实存在，不管单次流产或其他原因导致复发性流产患者均采用主动免疫治疗，不免有过度之嫌。目前亟需严格限定适用人群，减少无指征的滥用，规范治疗方案。”尹烨观察发现。
在中国，这项技术已应用长达二十年。
多位医生回忆，2009年后，它在国内得到大范围应用。当时，国家尚有《医疗技术临床应用管理办法》（以下简称《办法》）管理这类技术。
《办法》将医疗技术分为三类。第一类、第二类涉及的，是已经成熟、广泛应用的技术，如血常规检测、阑尾炎手术等，其应用由医疗机构自主决定。第三类技术，则指涉及重大伦理问题，高风险，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证，或需要使用稀缺资源的技术。
作为免疫细胞技术，主动免疫疗法正属于第三类。
刘晔律师介绍，按照《办法》规定，医生或医疗机构欲将第三类技术应用于临床病人时，需要遵守的法律程序不少。
第一，如是新技术，首次应用于临床，必须经卫生部门组织的安全性、有效性临床试验研究、论证及伦理审查。根据该条款规定，首次应用，即使是临床试验，其组织、论证及伦理审查，也应当由国家卫计委负责。
第二，如非首次应用于临床或已通过临床研究、伦理审查等，医疗机构欲申请第三类技术的临床应用时，也应经过国家卫计委组建或指定的第三方临床技术审核机构对该医疗机构的临床应用技术能力进行审核。
第三，对医疗机构的临床应用技术能力审核通过后，国家卫计委再行审定是否同意该第三类技术的临床应用。
但事实上，无论是当时颁布法规的国家卫生部，还是现在的国家卫计委，都没有明确这项技术是否通过了伦理和技术审查，更未确认过任何操作规范和临床要求。
开展的医院全靠各自的实践摸索。
更大的变化出现在2015年7月，为简化行政许可事项，国家卫计委当时发布了《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，其核心是建立“负面清单”制度，即将第三类技术分成禁止类、限制类和其他类。
对列入禁止类目录的第三类医疗技术，禁止医疗机构予以临床应用；对列入限制类目录的第三类医疗技术，由医疗机构限制其使用，但应报省级卫生行政部门备案；对于未列入禁止类、限制类的其他第三类医疗技术，取消临床应用准入审批，由各医疗机构按照《医疗技术临床应用管理办法》自行承担主体责任。
这次改革，细胞移植治疗技术成了无需审批即可临床应用。“故将丈夫的淋巴细胞经处理后输入妻子体内以治疗习惯性流产，在法律上不属于经卫计委审批才能临床应用的技术。”刘晔如是判断。
但“野蛮生长”，让这项可能有效的技术变得风险巨大。由于缺乏统一的标准、规范甚至医生的共识指南，连患者戴林在接受治疗时，都感到“混乱不堪”。
或许是为了减轻单调重复导致的工作压力。戴林发现，他所在医院的操作员并不是检验科的医师，往往由实习的硕士生或博士生代劳。由于经验不足，一次有位病人做了四次治疗，其中两次，都因操作员找不到血管、插得鲜血淋漓。
“干活很毛糙，有时连一次性手套都不戴。”对基本医疗知识有所了解的戴林，对此感到不可思议。
风险最大的过程，发生在抗体分离阶段。治疗时，抽血时是当面用个人一次性针管，但需要1小时左右的抗体血清分离——“这个过程并不公开”。戴林说，分离后，输入女方血管，也是当面操作，不会出现混用针管。他推测，“（浙江省中医院）微吸管混用，可能发生在不公开的过程”。
如何规范
无需审批并不意味着这些技术能随意应用。
按照依然有效的卫计委《医疗技术临床应用管理办法》，任何一项新技术应用于临床或上市前，必须经过严格的临床研究和伦理审查，只有其安全性、有效性、伦理性得到国家层面的认可，才能允许上市应用。这和取消行政审批并不矛盾。
“新技术是应该先做临床研究，但等我们想要管理时，发现这项技术已经完全进入临床应用，不属于科研范围，自然也无法管理了。”国家卫计委一位负责临床研究项目管理的官员私下对南方周末记者表示，他个人认为，这类技术应该允许尝试，在一段时间后再逐渐规范。
“没指南、没规范、没专家共识。”郁琦评价说。何况，目前很多检测封闭抗体的技术并不成熟，各地检测的结果可能不一致，所以对治疗的意义不大，就算成功了也并不能确切知道哪种因素起了作用。
“并不是技术本身不好，而是从病人的筛选，到监测指标、适应证以及操作流程都模糊不清。”前述妇科主任说。为开展这项治疗，她曾了解过国内大量医院的治疗现状。“大三甲医院做得会好一些，一些民营甚至专科医院会盲目夸大疗效和适应证，有的病人明明是染色体疾病，不适合做这类治疗，也被推荐做了治疗。”
比起一些医院一次进行三十对夫妇的治疗，华西二院则每次都有四五十对甚至更多，即每次将会有一百人参与。
因为温度和凝血方面的考虑，整个过程必须一气呵成。如果是14：00开始准备参与治疗，女方抗体输回后基本在17：00后。
时间紧张、节奏快，面对大量的候诊人群，无论是操作员或患者，每次治疗都成了一次耐心的考验。“（医患双方）都感到紧迫和痛苦。”戴林观察。
而由于各地开展此种疗法的医院数量有限，能做的医院往往人满为患。僧多粥少，这也为一些医院乱收费，开了便利之门。
2月10日，一位在2007年接受该疗法成功生育的患者向媒体介绍，一个疗程分4次治疗，每次治疗大约花费2万元，前后两个疗程总共花费16万。同一篇报道中，另一位妇产科医生说，一个疗程大约在一两万。
但南方周末记者发现，在上海的公立医院，每次治疗只需花费200元。而在全国其他地区，一次封闭抗体的治疗费用一般在400-500元之间，因地区、医院试剂或仪器差异而有轻微价格浮动。一个疗程四次下来，约两千元。
“比起试管婴儿等其他方法，便宜太多了。”戴林觉得很值。
但郁琦表示，即使低廉，这样的收费可能也不合适。“应该先开展临床研究，规范操作，而且不能收费。如果临床研究结论有效，就再进行大面积临床试验，最终普遍应用。”
不过，“新技术的尝试还是应该鼓励，不能一刀切关停。”他说。
这也是更多和戴林一样曾经为反复流产焦虑的夫妻共同渴望得到的答案。
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