Nat Genet：一种管家型snoRNAs分子是著名癌分子K-RAS的开关
2015-11-26 何嫱 生物通
KRAS蛋白是著名的癌基因，在众多癌症中都起关键作用，然而，近半个世纪以来，人类对KRAS蛋白无能为力！没有发现任何能靶向KRAS分子的药物，而且对KRAS的调控机制也知之甚少。根据斯坦福大学医学院的研究人员Siprashvili Z说，一对原以为只是充当细胞管家的RNA分子，在超过四分之一的常见人类癌症中缺失。肿瘤中丧失这些RNA分子的乳腺癌患者相比于其他的乳腺癌患者生存率要低。研究人员发现，这
KRAS蛋白是著名的癌基因，在众多癌症中都起关键作用，然而，近半个世纪以来，人类对KRAS蛋白无能为力！没有发现任何能靶向KRAS分子的药物，而且对KRAS的调控机制也知之甚少。
根据斯坦福大学医学院的研究人员Siprashvili Z说，一对原以为只是充当细胞管家的RNA分子，在超过四分之一的常见人类癌症中缺失。肿瘤中丧失这些RNA分子的乳腺癌患者相比于其他的乳腺癌患者生存率要低。
研究人员发现，这些RNA分子直接结合并抑制了一个众所周知的癌症相关蛋白KRAS。在缺失这些分子的情况下，KRAS会过度活化，向细胞持续发送信号促进细胞分裂。
斯坦福大学医学院皮肤病学系主任及教授Paul Khavari说：“这是第一次证实这类RNA分子发挥了强大的肿瘤抑制子作用。它是通过抑制细胞中最强有力的一种致癌蛋白来做到这一点的。”
Khavari是发表在11月23日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上这项研究的资深作者。主要作者是斯坦福高级研究员Zurab Siprashvilli博士。
癌基因指的是一种突变时可导致癌症的基因。突变基因会生成功能失常的蛋白来促进细胞失控性分裂，或使得它能够避开阻止细胞分裂或启动细胞自杀程序保护生物体的正常检查点。
KRAS蛋白是一种癌基因产物。这一蛋白定位在细胞外膜上，发挥开关作用控制细胞分裂。通常，它会帮助细胞适当响应呼吁细胞生长的外部信号。当突变之时，它会促进细胞反复经历细胞分裂。KRAS突变是许多人类癌症形成至关重要的一个步骤。
致命性缺失
研究人员研究的RNAs是一类称作为小核仁RNA（snoRNAs）的非编码小RNA分子。不同于我们更加熟悉的信使RNA分子：负责将来自细胞核中DNA的蛋白质制造指令带到外面的细胞工厂核糖体处，非编码RNAs执行其他重要的细胞功能。例如，众所周知，SnoRNAs帮助组装了核糖体。Siprashvilli和同事们则对了解snoRNAs在人类癌症形成中所起的作用感兴趣。
为此，他们比较了21种不同癌症类型中的5,473个肿瘤基因组及周围正常组织的基因组。在许多方面，癌细胞代表了生物学的西部荒原。这些细胞在缺乏正常生物检查点的情况下放肆地分裂，由此它们以比正常高得多的速度发生突变或丧失基因。随着基因组中不断累积错误，事情变得越来越失控。
研究人员发现在12种常见人类癌症，包括皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中，10-40%的肿瘤缺失一对称作为SNORD50A/B的snoRNAs。他们指出肿瘤缺失SNORD50A/B的乳腺癌患者，和相比正常组织，肿瘤中这些RNAs分子水平降低的皮肤癌患者，比同类患者存活下来的可能性更小。
Khavari说：“我们搜查了在癌细胞中高度异常的一些基因组区域。惊讶地发现SNORD50A/B在如此多不同类型的癌症中频繁缺失。它们缺失的频率与其他一些非常著名的肿瘤抑制基因一样。”
由于snoRNAs最众所周知的作用是充当细胞管家，因此发现SNORD50A/B如此直接地参与了人类癌症令人感到惊讶。Khavari和同事们展开了调查，了解这些RNAs是否与癌细胞中任何的特定蛋白质相关。
Khavari 说：“令人震惊地是，我们发现这些RNA结合了RAS家族中的一些蛋白，尤其是KRAS。这真是我们期待的最后一件事。其特别令人惊讶是因为十多年来我的实验室一直在对KRAS开展深入研究，因此这真是太巧了。”
刺激癌细胞分裂
Siprashvilli着手寻找了更多有关KRAS和SNORD50A/B互作的信息。他发现当他在实验室中培养的人类黑色素瘤和肺癌细胞中删除SNORD50A/B时，细胞更快速地分裂，显示出更多的癌性状。
最后，他们证实当SNORD50A/B结合KRAS时，它会抑制KRAS蛋白结合一种称作为法尼基转移酶（farnesyltransferase）的活化分子的能力。法尼基转移酶改变KRAS蛋白使得它能够去到细胞膜等待外部生长及分裂信号。
Khavari 说：“通常情况下，SNORD50A/B和法尼基转移酶协同作用来平衡KRAS的功能，使得它能够适当响应外部信号。当缺失SNORD50A/B时，平衡会向着KRAS过度激活倾斜。”
换句话说，当基因组中丧失SNORD50A/B编码基因时，KRAS会自由地刺激肿瘤细胞反复经历细胞分裂。
Khavari指出，许多制药公司一直在努力但却从未成功地找到一种方法来阻断法尼基转移酶激活KRAS的能力。了解SNORD50A/B RNAs在这一过程所起的作用可以为在癌症中阻断KRAS功能打开新的大门。
原始出处：
Siprashvili Z, Webster DE, Johnston D, Shenoy RM, Ungewickell AJ, Bhaduri A, Flockhart R, Zarnegar BJ, Che Y, Meschi F, Puglisi JD, Khavari PA. The noncoding RNAs SNORD50A and SNORD50B bind K-Ras and are recurrently deleted in human cancer.Nat Genet. 2015 Nov 23. doi: 10.1038/ng.3452.
研究人员发现，这些RNA分子直接结合并抑制了一个众所周知的癌症相关蛋白KRAS。在缺失这些分子的情况下，KRAS会过度活化，向细胞持续发送信号促进细胞分裂。
斯坦福大学医学院皮肤病学系主任及教授Paul Khavari说：“这是第一次证实这类RNA分子发挥了强大的肿瘤抑制子作用。它是通过抑制细胞中最强有力的一种致癌蛋白来做到这一点的。”
Khavari是发表在11月23日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上这项研究的资深作者。主要作者是斯坦福高级研究员Zurab Siprashvilli博士。
癌基因指的是一种突变时可导致癌症的基因。突变基因会生成功能失常的蛋白来促进细胞失控性分裂，或使得它能够避开阻止细胞分裂或启动细胞自杀程序保护生物体的正常检查点。
KRAS蛋白是一种癌基因产物。这一蛋白定位在细胞外膜上，发挥开关作用控制细胞分裂。通常，它会帮助细胞适当响应呼吁细胞生长的外部信号。当突变之时，它会促进细胞反复经历细胞分裂。KRAS突变是许多人类癌症形成至关重要的一个步骤。
致命性缺失
研究人员研究的RNAs是一类称作为小核仁RNA（snoRNAs）的非编码小RNA分子。不同于我们更加熟悉的信使RNA分子：负责将来自细胞核中DNA的蛋白质制造指令带到外面的细胞工厂核糖体处，非编码RNAs执行其他重要的细胞功能。例如，众所周知，SnoRNAs帮助组装了核糖体。Siprashvilli和同事们则对了解snoRNAs在人类癌症形成中所起的作用感兴趣。
为此，他们比较了21种不同癌症类型中的5,473个肿瘤基因组及周围正常组织的基因组。在许多方面，癌细胞代表了生物学的西部荒原。这些细胞在缺乏正常生物检查点的情况下放肆地分裂，由此它们以比正常高得多的速度发生突变或丧失基因。随着基因组中不断累积错误，事情变得越来越失控。
研究人员发现在12种常见人类癌症，包括皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中，10-40%的肿瘤缺失一对称作为SNORD50A/B的snoRNAs。他们指出肿瘤缺失SNORD50A/B的乳腺癌患者，和相比正常组织，肿瘤中这些RNAs分子水平降低的皮肤癌患者，比同类患者存活下来的可能性更小。
Khavari说：“我们搜查了在癌细胞中高度异常的一些基因组区域。惊讶地发现SNORD50A/B在如此多不同类型的癌症中频繁缺失。它们缺失的频率与其他一些非常著名的肿瘤抑制基因一样。”
由于snoRNAs最众所周知的作用是充当细胞管家，因此发现SNORD50A/B如此直接地参与了人类癌症令人感到惊讶。Khavari和同事们展开了调查，了解这些RNAs是否与癌细胞中任何的特定蛋白质相关。
Khavari 说：“令人震惊地是，我们发现这些RNA结合了RAS家族中的一些蛋白，尤其是KRAS。这真是我们期待的最后一件事。其特别令人惊讶是因为十多年来我的实验室一直在对KRAS开展深入研究，因此这真是太巧了。”
刺激癌细胞分裂
Siprashvilli着手寻找了更多有关KRAS和SNORD50A/B互作的信息。他发现当他在实验室中培养的人类黑色素瘤和肺癌细胞中删除SNORD50A/B时，细胞更快速地分裂，显示出更多的癌性状。
最后，他们证实当SNORD50A/B结合KRAS时，它会抑制KRAS蛋白结合一种称作为法尼基转移酶（farnesyltransferase）的活化分子的能力。法尼基转移酶改变KRAS蛋白使得它能够去到细胞膜等待外部生长及分裂信号。
Khavari 说：“通常情况下，SNORD50A/B和法尼基转移酶协同作用来平衡KRAS的功能，使得它能够适当响应外部信号。当缺失SNORD50A/B时，平衡会向着KRAS过度激活倾斜。”
换句话说，当基因组中丧失SNORD50A/B编码基因时，KRAS会自由地刺激肿瘤细胞反复经历细胞分裂。
Khavari指出，许多制药公司一直在努力但却从未成功地找到一种方法来阻断法尼基转移酶激活KRAS的能力。了解SNORD50A/B RNAs在这一过程所起的作用可以为在癌症中阻断KRAS功能打开新的大门。
原始出处：
Siprashvili Z, Webster DE, Johnston D, Shenoy RM, Ungewickell AJ, Bhaduri A, Flockhart R, Zarnegar BJ, Che Y, Meschi F, Puglisi JD, Khavari PA. The noncoding RNAs SNORD50A and SNORD50B bind K-Ras and are recurrently deleted in human cancer.Nat Genet. 2015 Nov 23. doi: 10.1038/ng.3452.
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