BMJ:帮助患者了解胰高血糖素样肽-1类药物的风险

注：所有在研究阶段的数据都应对监管部门和科学及安全倡导体系公开

Helping patients make sense of the risks of taking GLP-1 based drugs 

Tough when benefits and harms are unclear（帮助患者了解胰高血糖素样肽-1类药物的风险，尽管在利弊未搞清时比较困难）

2型糖尿病患 者降血糖的3个目的是——治疗高血糖的症状、预防有症状的高血糖及减少糖尿病并发症的发生风险。监管部门批准降糖药物上市的原因是它们能预防及治疗高血 糖。目前，美国食品与药品管理局( FDA)要求制药公司证明他们的降糖药不会增加患者心血管疾病的发病风险。然而，当前还不需要提供药品在降低糖尿病并发症发病风险方面的安全性证据。

无 症状的2型糖尿病患者应用降糖药可以获益吗？目前这还不确定，虽然大量入选上万病例的临床试验结果显示，不管用何种方式，降低血糖可降低糖尿病微血管与心 血管并发症。且对照试验已显示，与其他药物相比，降糖药在这一点并没有更多的优势。来自英国前瞻性糖尿病研究( the UK Prospective Diabetes Study)的患者长期随访的数据提示，预防高血糖症状可能减少了心血管并发症的发生。但该研究也存在不确定性，对某些患者并不一定适用。比如他们虽然有 发生心血管并发症风险，但他们已戒烟、服用低剂量阿司匹林、标准剂量或高剂量他汀类药物并采取抗高血压治疗，这样就不能判定是否是降糖药发挥的作用。残留 的其他影响因素可能太小，不足以判定昂贵的、应用不便的、有风险的降糖药是否可单独作为特殊药物的选择。因此，对无症状的2型糖尿病患者来说，应用降糖药 最明确的作用就是预防有症状的高血糖症。

既 然我们已经充分认识降糖药物的作用，那么该如何选择降糖药呢？在缺乏任何清晰的迹象表明一种药物比另一种好的情况下，只能靠不利因素排除，包括治疗成本、 支出费用、管理不便及副作用。尽管某些严重的不良事件很少见，但在做出决定时仍然具有重要的作用，特别是患者存在风险但无法立即判定或者不良事件非常严重 甚至致命时。

胰腺炎与胰腺癌具有高发病率和死亡率，合并肥胖和糖尿病的患者具有更高的发病风险，并且与高甘油三酯血症及胆囊疾病等代谢紊乱性疾病有关。

据 估计，二甲双胍能降低24%的胰腺癌发病风险（尽管没有统计学意义）；磺脲类及胰岛素具有增加胰腺癌的风险，相关性分别为70%（有统计学意义）和59% （没有统计学意义）。但是这些数据来自具有严重局限性的观测性研究，其中可能存在相反的混杂因素。其他因素，比如对危险因素的判断

不全面及存在与癌症相关 的潜在风险因素（比如年龄），极有可能把上述观察性分析的结果归罪于降糖药。

正如Cohen与其他人所提到的，基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的治疗与胰腺炎和胰腺癌之间存在引人注意的生物学联系。根据浮出的数据，监管部门已经在药品说明书上增加了警告。观 测研究及随机对照试验的Meta分析发现基于GLP-1的治疗与胰腺炎和胰腺癌之间没有显著的相关性。然而，诸多因素给这些证据的可靠性带来不确定性。观 测研究缺乏足够多的长期应用该类药物的患者，也没有足够多的已完全确定为胰腺炎与胰腺癌的病例。严格入选患者、联合干预、对照试验也会影响这些药物试验的 结果。最近公布的一项基于美国官方数据库的大范围病例对照研究结果显示：在去除了重要的混杂因素后，以基于GLP-1治疗的患者患胰腺炎的住院率呈双倍增 加。总之，基于GLP-1的治疗可以引起胰腺炎与胰腺癌的说法似乎是可信的，但是其因果关系尚未确定。

那么，临床医生如何与患者一起决定药物治疗方案，既考虑到已获得的证据又顾及患者的自身情况呢？

共 享决策工具（如the Diabetes Medication Choice Decision Aid;  http://diabetesdecisionaid.mayoclinic.org)就支持这一过程。患者必须认真考虑他们对糖尿病并发症 的易感性及药物副作用，并根据他们的预期寿命来考虑他们的个人情况、糖尿病并发症及胰腺炎与胰腺癌危险因素的家族史。他们还需要考虑能否耐受药物副作用 （比如低血糖及药物引起的体重改变）。经过慎重考虑后，大多数患者与临床医生可能都会选择拒绝基于GLP-1的治疗药物，或者避免在疾病早期单独应用或长 期使用。

粉饰这些讨论结果可能涉及腐败现象。因此，已公布的关于药品安全的言论及专家的观点，特别是来自那些跟药品生产商有经济关联的人，常常是不可信的。

过 去的20年，大的制药公司的表现较差，他们掩盖安全信息，扭曲证据，夸赞其产品，并攻击提出质疑的人。调查部门、监管部门及那些提倡将药品安全详细化的工 作常常不被认可，甚至会被轻视。如此的工作使我们降低了对新药的期望，在开处方时考虑更周全，这样才能使患者的利益最大化。降糖药的疗效应由独立于生产厂 商的其他部门测试，所有研究及所有药物试验阶段的所有数据都应对监管部门及科学与安全部门公开。同样的，政府与民众社会活动者都应尽自己的责任保护最脆弱 群体的健康。

[ 上海交通大学附属第六人民医院内分泌科 聂美云（译） 包玉倩（校），译自：Helping patients make sense of the risks of taking GLP-1 agonists.BMJ 2013 Jun 10;346:f3692，来源：英国医学杂志中文版2013年10月第16卷第5期 ]