Clin. Cancer Res：Onvansertib联合FOLFIRI和贝伐珠单抗二线治疗KRAS突变转移性结直肠癌：1b期临床研究

转移性结直肠癌患者的治疗选择有限，尽管在过去20年开发了抗血管生成和抗EGFR单抗，但这些药物的受益仅限于RAS野生型患者。约45%的结直肠癌患者存在KRAS突变，这类患者的预后较差，因此开发针对KRAS突变患者的治疗选择至关重要。PLK1在多种肿瘤中过表达，抑制PLK1可以增强化疗药物的疗效。Onvansertib是一种口服的PLK1抑制剂，在结直肠癌模型中显示了抗肿瘤活性。近期发表在《Clinical Cancer Research》上的一项研究评估了Onvansertib联合FOLFIRI/贝伐珠单抗在KRAS突变转移性结直肠癌患者中的安全性和初步疗效。

方法：该研究采用3+3剂量递增设计，评估不同剂量的Onvansertib联合FOLFIRI/贝伐珠单抗在KRAS突变的转移性结直肠癌患者中的安全性和初步疗效。符合条件的患者为年龄大于18岁，组织学确认为转移性结直肠癌且存在KRAS突变，ECOG PS为0-1分，器官功能正常，并接受过至少6周的一线含奥沙利铂方案化疗后进展或不能耐受奥沙利铂。Onvansertib给药方案为12、15或18 mg/m2，在28天周期的第1-5天和第14-19天给药，FOLFIRI/贝伐珠单抗给药方案为第1天和第15天给药。主要终点是评估Onvansertib的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)或推荐剂量(RP2D)。

1.人群和基线特征

该研究共入组18例患者，其中14例(78%)曾接受过贝伐珠单抗治疗，15例(83%)在诊断时即存在转移。这些患者中，61%存在肝转移，89%存在多部位转移。患者年龄中位数为60岁，范围在37-83岁之间，44%为男性。患者ECOG PS 1分占比67%。14例(78%)患者接受过一线含奥沙利铂方案化疗，其中11例(61%)患者接受过6周以上的化疗。11例(61%)患者存在肝转移，16例(89%)存在多部位转移。

2.疗效分析

Onvansertib联合FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗的推荐剂量为15mg/m2。主要终点包括剂量限制性毒性、最大耐受剂量或推荐剂量，其中DLT的判断标准包括4级血液学不良反应、3级非血液学不良反应、血栓性血小板减少、中性粒细胞减少症等。在18例患者中，共有5例出现DLT，其中4例为中性粒细胞减少症，所有患者均恢复。根据剂量-毒性关系，15mg/m2被确定为推荐剂量。客观反应率：在16例可评估疗效的患者中，客观反应率为43.7%，其中7例获得部分缓解，中位反应持续时间为9.5个月。中位无进展生存期：中位无进展生存期为12.6个月(95% CI 9.34 - 未达到)。疾病控制率：疾病控制率为87.5%。

3.安全性分析

严重不良反应发生率为33%，其中5例发生于同一患者，而11例严重不良反应中有3例被认为与Onvansertib不相关。不良事件中，3级和4级不良事件占15%，最常见的是中性粒细胞减少症(56%)。非血液学不良反应包括疲劳(83%)、恶心(72%)、腹泻(67%)、脱发(56%)和腹痛(50%)。中性粒细胞减少症主要与5-FU相关，而与Onvansertib相关的不良反应主要是腹泻(50%)、恶心(50%)、疲劳(44%)和呕吐(22%)。

结论：Onvansertib联合FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗显示出良好的疗效和可控的安全性。43.7%的客观反应率高于FOLFIRI/贝伐珠单抗单药的历史数据。中位无进展生存期为12.6个月，中位反应持续时间为9.5个月。Onvansertib与FOLFIRI/贝伐珠单抗联合使用，显示出对所有常见的KRAS突变类型均有效。液体活检ctDNA水平的变化与疗效相关，可用于预测疗效。Onvansertib联合FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗在KRAS突变转移性结直肠癌中具有前景，值得进一步探索。

原始出处

Ahn DH, Barzi A, Ridinger M, Samuëlsz E, Subramanian RA, Croucher PJP, Smeal T, Kabbinavar FF, Lenz H-J. 2024. Onvansertib in Combination with FOLFIRI and Bevacizumab in Second-line Treatment of KRAS-mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 1b Clinical Study. Clinical Cancer Research.