J Neurosci：基因操控技术让学习相关脑细胞生长

德克萨斯大学西南医学中心研究人员掌握了能促进衰老过程中大脑神经元再生、提高抗抑郁药物功效的基因操作技术

目前，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员已经掌握了一种能在衰老过程中促进大脑神经元新生、提高抗抑郁药物效果的基因操作方法。

研究发现缺乏NF1基因的小鼠有持续性的神经再生功能提高现象，结果能使试验组的老鼠对抗抑郁药的作用更敏感。

Luis Parada博士说：这项工作的重大意义在于促进了小鼠对抗抑郁药的神经再生敏感性，这意味着它们只需低剂量的药物就能改善“情志”，并且似乎随着时间的推移这种抗抑郁和抗焦虑功效也存在。Parada博士是神经生长和再生Kent Waldrep基础研究中心主任，也是发表在《神经科学杂志》上论文的主要作者。

德克萨斯大学西南发育生物学主席Parada博士说：正如人类一样，小鼠在整个成年期中都产生新的神经元，但由于年龄的增长和应激反应，神经元新生率会下降。有研究表明学习、锻炼、电休克治疗和一些抗抑郁药可以促进神经再生。神经再生这个过程中的步骤是众所周知的，但其中这些步骤背后的确切细胞机制却不甚明了。

全国科学院医学研究所、美国艺术与科学学院的Parada说：“在神经再生过程中，大脑海马区的干细胞会在转化成神经前体细胞，神经前体细胞最终成为新生的神经元，继而成为完全成熟的神经元融入到大脑神经突触中”。

研究人员精确的删除了老鼠大脑中编码NF1蛋白的基因，而该基因仍能在其他组织中继续正常编码产生蛋白。结果大脑中缺乏NF1蛋白的小鼠比对照组有更好的神经再生功能，研究人员通过模拟会引发一个温和的情绪或焦虑如观察溅到一点糖水后的梳理行为等一些情形设计行为测试。

研究人员发现随着时间的推移，与对照组相比，试验组小鼠形成了更多的神经元，缺乏NF1蛋白的年轻小鼠只需要更低数量的抗抑郁药就足以抵消应激压力的影响。三个月、六个月和九个月后，两组之间的行为差??异仍然存在。Parada博士说：“如果年纪较大的老鼠已服用抗抑郁药，那么它们会缺乏该蛋白质的这种功效”。

Parada博士说：“总之，这项工作表明激活神经前体细胞可直接改善抑郁和焦虑等类似行为，研究结果也为通过直接操纵成年神经来调节行为的可行性提供了证据”。

Parada博士实验室已经公布了一系列有关NF1基因的研究，其中最著名的是NF1基因突变能导致肿瘤细胞向周围神经围绕生长，对几大主要组织器官造成广泛影响。例如，在一项研究中研究人员发现人体免疫系统促进肿瘤生长的方式，而在另一项研究中，他们阐述了循环系统中NF1蛋白的损失后是如何导致高血压和先天性心脏病。

这份研究报告的主要作者Yun Li以前是博士研究生，现在是美国麻省理工学院博士后研究员。其他合作作者包括德州大学西南医学中心发育生物学研究所副研究员Yanjiao Li博士、发育生物学研究所助理教授Renée McKay和英国南安普敦大学的博士Dieter Riethmacher。

这项研究是由国家卫生部的国家神经紊乱和中风研究所研究院、国家心理健康研究所资助。Parada博士是美国癌症协会的研究教授。（生物谷：Bioon）

doi:10.1523/JNEUROSCI.3469-11.2012
PMC:
PMID:

Neurofibromin Modulates Adult Hippocampal Neurogenesis and Behavioral Effects of Antidepressants.

Y. Li, Y. Li, R. M. McKay, D. Riethmacher, L. F. Parada.

Neurogenesis persists in the rodent dentate gyrus (DG) throughout adulthood but declines with age and stress. Neural progenitor cells (NPCs) residing in the subgranular zone of the DG are regulated by an array of growth factors and respond to the microenvironment, adjusting their proliferation level to determine the rate of neurogenesis. Here we report that genetic deletion of neurofibromin (Nf1), a tumor suppressor with RAS-GAP activity, in adult NPCs enhanced DG proliferation and increased generation of new neurons in mice. Nf1 loss-associated neurogenesis had the functional effect of enhancing behavioral responses to subchronic antidepressants and, over time, led to spontaneous antidepressive-like behaviors. Thus, our findings establish an important role for the Nf1-Ras pathway in regulating adult hippocampal neurogenesis, and demonstrate that activation of adult NPCs is sufficient to modulate depression- and anxiety-like behaviors.