Nat Commun：中山大学刘斯洋等团队合作揭示影响妊娠期间甲状腺功能和疾病的遗传因素，及其对疾病的潜在影响

维持正常的甲状腺功能在怀孕期间是至关重要的，然而甲状腺功能障碍和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的存在影响了0.5%至18%的孕妇。

2024年9月13日，中山大学刘斯洋，深圳市宝安妇幼医院中心实验室熊礼宽，深圳龙岗区妇幼保健院魏凤香共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Genome-wide association studies of thyroid-related hormones, dysfunction, and autoimmunity among 85,421 Chinese pregnancies”的研究论文，该研究对85,421名中国孕妇进行了八项甲状腺特征的全基因组关联研究(GWAS)，包括两种甲状腺相关激素、四种甲状腺功能障碍和两种甲状腺自身免疫测量，以探讨妊娠期间甲状腺功能的遗传基础。

研究确定了176个遗传位点，其中包括125个以前未知的全基因组关联。流行病学和孟德尔随机化联合分析揭示了妊娠甲状腺表型与妊娠并发症、出生结局和老年健康结局之间的显著关联。具体来说，妊娠期间基因性促甲状腺激素(TSH)水平升高与血糖水平降低、血压降低和妊娠持续时间延长相关。此外，妊娠期间的TPOAb和甲状腺功能与老年甲状腺和心脏疾病具有遗传相关性。这些发现提供了对怀孕期间甲状腺特征的遗传决定因素的见解，这可能会带来新的治疗方法，早期预诊断和从成年早期开始的预防策略。

怀孕是人类生殖的一个关键阶段，对母亲和后代的健康都有影响。特别是，正常的母体甲状腺功能和妊娠期间自身免疫的缺乏，通常通过测量循环促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)水平以及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的存在和定量来评估，对妊娠结局和长期健康具有重要意义。妊娠期间甲状腺功能障碍是由这些测量确定的，其患病率各不相同，从0.5%的明显甲状腺功能减退(定义为TSH水平升高和游离T4浓度低)到3.47%的亚临床甲状腺功能减退(定义为TSH水平升高，FT4浓度正常)和18%的甲状腺自身免疫。观察性流行病学研究一致将孕期甲状腺功能检查异常与不良母婴结局联系起来，包括早产、低出生体重、流产和先兆子痫。然而，控制妊娠期间TSH、FT4、TPOAb和甲状腺功能障碍人群变异的潜在生物学机制，以及它们与妊娠和长期健康结局的潜在因果关系尚不清楚。

先前的研究表明，在一般人群中，甲状腺激素水平的个体间差异的很大一部分可归因于遗传。双胞胎和家族研究估计，血清TSH的遗传贡献为~ 64-70.8%，FT4为39-80%，TPOAb为48.8%。欧洲普通人群中甲状腺激素的大规模元基因组关联研究已经确定了先导单核苷酸多态性，分别解释了22.8%的TSH变异和4%的FT4变异。这些研究表明，遗传也可能影响妊娠期间甲状腺功能的测量，这方面的研究尚不充分。值得注意的是，与怀孕期以外的甲状腺功能不同，怀孕期间激素环境的变化会导致女性甲状腺功能发生更复杂的变化。

由于胎儿使用甲状腺激素和甲状腺素结合球蛋白(TBG)的增加，以及其他原因，孕妇对甲状腺的需求在怀孕期间上升。特别是与TSH结构相似的人绒毛膜促性腺激素(hCG)在妊娠早期显著升高，导致甲状腺激素分泌增多，最终在负反馈调节下导致TSH水平下降。因此，基于孕妇的全基因组关联研究(GWAS)可能无法从一般成年人的研究中推断出来，这将极大地增强我们对甲状腺相关特征终生遗传基础的理解。然而，很少有关于甲状腺相关特征的GWAS包括孕妇。迄今为止，只有一项涉及974名健康孕妇的候选基因研究报告了妊娠期TSH升高等位基因数量与SHO之间的关联。此外，由于缺乏强有力的因果证据，亚临床功能障碍与妊娠结局之间的关系以及治疗轻度异常的疗效仍然不确定和有争议。

两种甲状腺相关激素的GWAS meta分析的曼哈顿图（图源自Nature Communications ）

为了阐明影响妊娠期间甲状腺功能和疾病的遗传因素，及其对妊娠并发症、出生结果和后期身体状况的潜在因果影响，研究对85,421名中国孕妇进行了全基因组关联和孟德尔随机化(MR)研究，这些孕妇使用了中国两家医院的无创产前检查(NIPT)测序数据、全面妊娠筛查和医疗记录。研究关注了妊娠评估中最常用的甲状腺生物标志物，包括TSH和游离甲状腺素(FT4)，以及甲状腺自身免疫测量，如TPOAb水平和阳性。此外，研究检查了四种临床或亚临床甲状腺状态，包括SHO，孤立性甲状腺功能低下(ISH)，显性甲状腺功能亢进(OHP)和亚临床甲状腺功能亢进(SHP)。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-52236-2