王拥军：回眸2013话卒中

阿里克·沙龙，一个有魔力的名字，却从此刻就要永远离开世界的舞台。无论对阿拉伯人、犹太人还是其他世人，他都是一个永远不能被忘记的人。犹太人称他为伟大的犹太战神，阿拉伯人则称他为可怕的恶魔。无论怎样，他的存在就像是为改变世界而来，中东的局势由于他的存在而不同。

从20世纪70年代到90年代初，不顾阿拉伯世界和国际社会强烈反对，沙龙仍带领国民在从阿拉伯人手中抢来的约旦河西岸和加沙地带兴建犹太人定居点。

2000年9月，沙龙以利库德集团领导人的身份造访耶路撒冷的圣殿山，强调以色列对该圣地的主权，导致了持续4年之久的以巴大规模流血冲突。这场冲突引发了以色列政坛的一场大地震，巴拉克总理被迫辞职，接下来的选举中，以色列人们期待着沙龙的铁腕能够帮助他们镇压巴勒斯坦恐怖的袭击和威胁。沙龙在位5年，以色列局势进入相对稳定的时期。成为总理后的沙龙逐渐认识到，以色列如果想拥有安全，可能必须要失去一部分土地。而为了保住盟友美国，也必须接受巴勒斯坦会建国这个事实。

沙龙一方面用“定点清除”的方式消灭激进组织领导人，其中包括哈马斯的领袖亚辛和兰提西，同时也开始了隔离墙的修建。紧接着，沙龙带着犹太人民含泪撤离了花费了他半生心血的加沙地带犹太人定居点。面对利库德集团内部的不满，沙龙宣布退出他在30多年前参与创建的利库德集团，之后组建了前进党。就在他的政治生涯开始发生转变时，卒中，让他的世界戛然而止。卒中这个伏地魔（Lord Voldemort）降住了这个铁腕人物。

2005年6月18日，沙龙感到不适及难以说话、沟通，患了轻度缺血性卒中。2005年12月18日，沙龙因轻度缺血性卒中入院，这次医生查到了病因，是由于卵圆孔未闭（PFO）引起的心源性栓塞。2005年12月26日，医生说，他们计划于3周内为沙龙实施心脏介入手术治疗约2毫米大小的PFO。2006年1月1日，总理办公室宣布，沙龙将于1月5日接受心脏介入手术。2006年1月4日，就在准备实施手术的前一天，沙龙颅内出现局灶出血，因重度卒中再度入院。2006年1月5日，沙龙接受两次手术，消除颅内血肿。

2006年1月6日，沙龙颅内再次出血，院方将他麻醉后进行第三次手术。2006年1月8日，医院对沙龙进行脑部扫描后说，沙龙已经无法返回总理岗位。2006年1月9日，医生开始减少麻醉剂量，试图逐渐唤醒沙龙，但是未能如愿。8年来，沙龙一直处于植物状态，并逐渐淡出媒体和公众的视线。2014年1月11日，以色列特拉维夫谢巴赫医疗中心宣布，院方采取多种措施，试图稳定沙龙的病情，但是没有成功，沙龙于当地时间大约14时去世。沙龙改变了中东，卒中改变了沙龙。与此同时，人们也在试图降伏卒中这个恶魔，这些恶魔降伏者也在改变卒中的历史。2013年，降伏卒中的英雄们再次创造了奇迹，为征服卒中的危害树立了新的里程碑。

1卒中流行病学：数据的分量

流行病学研究一直都是人群防治的基础，认清流行病学趋势可以把握未来的方向。2013年，在报道的众多流行病学文章中，有两个研究值得我们深思。一个是全球疾病负担组（GBD）所报道的GBD2010，另一个是美国1个世纪以来卒中死亡率下降的原因分析。

GBD2010是一系列疾病负担的超大规模数据的研究，由世界卫生组织（WHO）、哈佛大学公共卫生学院（Harvard School of Public Health）、健康计量和评估研究院（Institute for Health Metricsand Evaluation，IHME）以及世界银行（World Bank）共同发起，2013年在Lancet发表了7篇重量级文章。几乎所有国际机构都在关注这组呕心沥血换来的数据，世界卫生组织总干事陈冯富珍（Margaret Chan）和世界银行行长金墉（Jim Yong Kim）都在Lancet杂志发表了专题评论，Lancet杂志主编Richard Horton称：“这些研究为理解国家和全社会未来健康发展的优先战略做出了最关键的贡献。”

GBD2010卒中专家在对全球卒中疾病负担进行了系统分析后，得出了卒中的发病率、死亡率、死亡－发病比（MIR）和残疾调整生命年（DALYs）4组重要数据，绘制了4幅重要的地图。从地图上可以看到，中国是全世界卒中发病率最高的国家，和蒙古、俄罗斯构成重要的卒中发病带；死亡率低于蒙古和俄罗斯，是卒中死亡的次高地带；MIR和美国持平，是全世界最低的区域之一；DALYs居全球中等水平。因此，对中国来讲，未来的首要慢性病防治战略是降低发病率和推迟发病时间。

另一项具有重要意义的研究在2013年的年底在线发表于Stroke杂志，自1900年来，美国卒中的死亡率逐年下降，这与中国形成鲜明的对比，美国心脑血管病死亡的下降和全民收缩压水平的下降高度一致。该研究对众多可能影响卒中死亡下降的因素进行了系统分析，包括高血压的控制、糖尿病、心房颤动治疗、高血脂、阿司匹林和其他抗血小板药物、新技术进步、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）使用、卒中医疗体系建立、吸烟和其他呼吸道疾病、空气污染和环境因素、体育活动和锻炼、肥胖和体型、研究和项目基金等，流行病学家指出真正对美国卒中死亡下降做出肯定贡献的是高血压的控制、研究投入和一系列干预项目的开展。这项研究对于降低中国卒中疾病负担具有重要的指导意义，是全球公共卫生和临床医学成功的典范。

2卒中介入治疗Ⅲ：静脉溶栓后血管内治疗无效

静脉溶栓血管开通率大约为60%，仍然有40%的患者静脉溶栓后血管不能开通，血管不能开通的患者使用动脉内补救性治疗是否能够获得更好的临床结局呢？卒中介入治疗Ⅲ（Interventional Management of StrokeⅢ，IMS-Ⅲ）正是为了解决这一问题。

IMS-Ⅲ是由美国国立神经疾病和卒中研究院（NINDS）资助，美国肯塔基州辛辛那提大学神经科主任Joseph P.Broderick教授牵头的一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验。纳入的患者年龄在18～82岁，症状发作3h内静脉tPA溶栓，溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）≥10分或者NIHSS8～9分，同时计算机断层扫描血管造影（CTA）发现颈内动脉、大脑中动脉M1段或基底动脉闭塞。对静脉溶栓不能开通血管的患者再实施动脉内血管开通治疗，动脉血管开通可以选择MERCI、Penumbra、Solitaire、EKOS设备或标准微导管的动脉tPA溶栓。研究对象在卒中发作5h内开始血管内治疗，血管内治疗在卒中发作7h内完成。研究的主要终点是90d改良Rankin量表（mRS）0～2分（功能独立）比例。

IMS-Ⅲ原本计划纳入900例患者，按照数据安全监察委员会（DSMB）的建议，试验最终完成656例患者的研究，其中血管内治疗组434例，单纯静脉tPA治疗组222例。研究主要终点两组没有显著差别（P=0.25）。在NIHSS8～19分和NIHSS≥20分亚组也没有发现显著区别，总体安全性两组相当，但是血管内治疗组30h内无症状性脑出血和蛛网膜下腔出血发生率显著增加。

IMS-Ⅲ研究未能证实溶栓后血管内治疗患者功能独立的差异，但是显示两组有相似的安全性。血管内治疗操作的延误可能影响试验的结果，未来试验应该减少血管内治疗的延误。尽管严重卒中伴有大动脉闭塞的患者也未显示有效性的差异，但是需要更大规模的临床试验证实这个亚组的效果。

3使用机械取栓治疗卒中试验：卒中后基于影像的血管内治疗无效

识别半暗带是扩大溶栓策略中最为重要的依据，静脉溶栓治疗中，存在半暗带是溶栓治疗的适应人群。但是，在机械取栓治疗中，通过磁共振错配模型识别半暗带是否可以获得更好的临床结局呢？使用机械取栓治疗卒中试验（MRRESCUE）就是想回答这一问题。MRRESCUE试验是由NINDS资助、乔治敦大学神经科主任ChelseaSKidwell牵头的多中心、单盲、随机试验。目的是证实对于半暗带组织机械取栓治疗的效果更好，同时验证机械取栓的患者比标准静脉治疗有更好的功能预后。

MRRESCUE共纳入127例患者，患者NIHSS≥6，年龄18～85岁，发病8h以内，影像学发现颈内动脉、大脑中动脉M1、M2闭塞，入组前mRS0～2分。患者允许静脉tPA治疗。MRRESCUE结果发现，无论何种治疗方式，存在半暗带的患者有更好结局。但是，没有发现在取栓治疗组，存在半暗带和无半暗带的患者临床结局有任何区别。对于使用Penumbra取栓和其他取栓装置，都没有发现取栓优于标准静脉溶栓治疗。MRRESCUE没有显示基于影像半暗带的策略可以获得更好的血管内治疗的效果，也不能显示取栓治疗优于标准治疗。

4急性缺血性卒中局部和系统溶栓比较试验：血管内治疗不优于静脉tPA溶栓治疗

急性缺血性卒中局部和系统溶栓比较试验（SYNTHESIS Expansion）是由意大利Alfonso Ciccone牵头的一项多中心、随机对照试验，在欧洲的24家医院共纳入362例发病4.5h内的缺血性卒中患者，其中181例接受血管内取栓治疗，另外181例接受静脉tPA治疗。SYNTHESISExpansion结果显示血管内治疗组患者3个月无残疾比例30.4%，静脉治疗组无残疾比例34.8%，两组比较无显著差异，优势比0.71，95%可信区间（0.44～1.14，P=0.16。SYNTHESISExpansion试验结果证实，在急性缺血性卒中患者，血管内治疗并不优于静脉tPA治疗。

5急性缺血性卒中使用tPA联合依替巴肽溶栓治疗增强方案试验：溶栓联合静脉抗血小板治疗安全

静脉溶栓同时联合抗血小板药物一直没有得到循证医学的支持，和阿司匹林同时使用为阴性结论。和其他抗血小板药物，尤其是静脉抗血小板药物是否具有好的临床前途？2013年，发表了溶栓联合静脉抗血小板药物依替巴肽的临床试验，这个试验称为急性缺血性卒中使用tPA联合依替巴肽溶栓治疗增强方案（CLEAR-ER）。

CLEAR-ER是由NINDS资助，辛辛那提大学急诊科主任Arthur M.Pancioli牵头的一项多中心、双盲对照Ⅱ期试验。该研究选择年龄18～85岁、NIHSS>5分、发病3h以内的急性缺血性卒中患者126例，随机分为两组。其中联合治疗组101例，治疗措施为静脉tPA（0.6mg/kg）超过40min，联合依替巴肽（135μg/kg静脉注射，每分钟0.75μg/kg静脉滴注2h）。单独tPA治疗组25例，按照标准溶栓剂量（tPA0.9mg/kg）治疗。主要终点是mRS评分为0～1分，或者治疗90d后mRS评估回归到基线水平的比例。

该研究显示发病后90d，联合治疗组主要终点有好的趋势，但是统计学无显著性差别（OR1.38，95%CI0.51～3.76；P=0.52）。联合治疗组发生2例（2%）症状性颅内出血，单纯tPA组发生3例（12%）（OR0.15，95%CI0.01～1.40；P=0.053）。CLEAR-ER研究显示依替巴肽与小剂量tPA联合应用治疗3h内的急性缺血性卒中安全有效。联合治疗组最终有效率为49.5%，高于所预设的33%不能进行Ⅲ期试验的标准，因此，可进行Ⅲ期试验。

6皮层下小血管病研究：降低血压减少皮层下小血管病卒中复发

皮层下小血管病研究（SPS3）是加拿大英属哥伦比亚大学OscarR.Benavente教授牵头的国家多中心研究，涉及8个国家81家医疗中心共计3020例患者，平均随访3.7年，失访率3%，是研究质量很高的临床试验。SPS3为2×2析因设计，旨在解决对于皮层下小血管病不同的抗血小板治疗策略和不同降压策略的二级预防效果。2012年已经报告了抗血小板治疗的结果，2013年报告了降压治疗的结果。

SPS3显示血压亚组将收缩压降低至130～149mmHg目标组（标准降压）和低于130mmHg目标组（强化降压），主要终点事件包括缺血性卒中和颅内出血在内的整体卒中减少。标准降压和强化降压组分别纳入1519例和1501例患者，1年之后，两组平均收缩压分别为138mmHg和127mmHg。强化降压组卒中复发低于标准降压组，但是无显著差异［危险比（harzardratio，HR）0.81，P=0.08］，颅内出血发生率出现显著降低（HR0.37，P=0.03）。未见明显治疗相关性严重不良事件。

SPS3研究显示，对于皮层下小血管病降低收缩压安全、可以耐受。收缩压小于130mmHg可以减少卒中大约20%（P=0.08），降低血压可减少2／3的脑出血事件，因此，对于这组患者应该更为积极控制血压。

7急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究：短期双抗可以降低轻型卒中／短暂性脑缺血发作的早期复发

轻型卒中（minorstroke）和短暂性脑缺血发作（TIA）被认为是非致残性脑血管事件，但是临床预后并不乐观，早期复发是导致患者结局不良的重要危险因素。如何早期有效干预这组患者是临床重要的问题。在中国政府资助下，启动了对于急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究（CHANCE）。

CHANCE试验由北京天坛脑血管病中心的王拥军教授和加州大学旧金山分校的S.Claiborne Johnston共同主持，目的是评价对于发病24h的轻型卒中和高危TIA患者，3个月氯吡格雷－阿司匹林（300mg负荷，之后每天75mg）以及单用阿司匹林对新发卒中（出血和缺血）降低的作用。该研究设计是多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，在中国114家临床中心进行，共纳入5170例受试者。

CHANCE研究发现90d随访时，双抗治疗组患者无卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的HR为0.68；双抗组次要终点事件（卒中、心肌梗死、血管性死亡），HR为0.69。双抗治疗安全，不增加出血风险。CHANCE研究提示，TIA和轻型卒中是可以治疗的医学急症，使用CHANCE治疗方案（阿司匹林＋氯吡格雷，氯吡格雷首剂300mg）可以减少3个月卒中发生32%。CHANCE用药方案是安全的，不增加任何程度的出血事件。有理由推测对于轻型卒中和TIA存在更为积极的治疗方案，但是需要进一步临床试验。

CHANCE发表之后，美国循证医学临床指南（UpToDate）推荐临床医生：对于亚洲高危TIA（ABCD2评分≥4或者轻型卒中（NIHSS≤3）患者，推荐双重抗血小板而不是单用阿司匹林。用法：氯吡格雷（首剂300mg，之后每日75mg）联合阿司匹林（首剂75～300mg，之后每日75～81mg）21d，之后单用氯吡格雷（每日75mg）至少90d（B级证据，I类推荐）。治疗应该在发病24h内开始。

8急性脑出血急性降压试验2：脑出血急性期积极降压无效

脑出血急性期降低血压可以抑制早期血肿扩大，但是是否影响患者临床结局仍不能定论，急性脑出血急性降压试验2（INTERACT2）正是回答这个问题。

INTERACT2是由澳大利亚乔治中心Craig S.Anderson牵头的一项多中心、前瞻性、开放标签、终点设盲的随机化试验，共纳入2839例发病6h内的急性脑出血患者，表现为收缩压升高（150～220mmHg），平均年龄为63.5岁，其中63%为男性，68%为中国人，高血压患者占72%。INTERACT2比较了收缩压低于140mmHg的目标值与指南推荐的降低血压至低于180mmHg的方法的差异，强化治疗旨在迅速（1h内）将收缩压降至140mmHg以下，而指南推荐治疗的目标是将收缩压降至180mmHg以下，且不限制时间。

INTERACT2主要终点为90d不良结局（即mRS评分为3～6分的患者），研究发现强化治疗组和指南推荐治疗组达到这一终点的患者分别有719例（52%）和785例（55.6%），无显著性差异（P=0.06），但是关键次要终点mRS评分的有序分析提示强化治疗组有明显获益（P=0.04）。两组严重不良事件相似。INTERACT2结果显示对于脑出血患者，强化降压治疗没有产生显著意义的死亡和严重致残的下降。mRS分析发现强化降压治疗患者功能预后改善。

9自发性幕上脑叶出血早期手术治疗和保守治疗比较研究Ⅱ：脑出血外科治疗的悲哀

对于脑叶出血，手术还是保守治疗是个尚未解决的问题，2013年英国公布了有关研究结果，这个研究被称为自发性幕上脑叶出血早期手术治疗和保守治疗比较研究Ⅱ（STICHⅡ）。

STICHⅡ由英国纽卡斯尔大学David Mende low教授牵头的27个国家的78个中心进行的国际性、平行组临床试验，目的是评价对于幕上脑叶出血的患者手术治疗是否优于保守治疗，以便更好限定早期手术指征。STICHⅡ的研究对象是自发性脑叶出血（距皮层表面1厘米内），发病48h内，格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComaScale，GCS）最好运动评分5～6分，眼动最好评分2分或以上，血肿体积10～100ml。在随机分组后12h内对进行早期血肿清除术加药物治疗与单纯初期药物治疗（必要情况下，允许稍后进行血肿清除）进行了比较。STICHⅡ共纳入601例脑出血患者，经过随机分配，307例分入早期手术组，294例分入保守治疗组。在手术组的297例患者中，有174例（59%）出现不良预后，相比之下，在保守治疗组的286例患者中有178例（62%）（OR0.86，95%CI0.62～1.20，P=0.367）。STICHⅡ的研究结果证实，对于自发性浅表脑内出血但无脑室内出血的患者而言，早期手术并不会增加6个月时的死亡或伤残率，并有可能带来较小但具有临床相关性的生存优势。

10隐匿性卒中二级预防：该不该治疗发现的卵圆孔未闭

在隐匿性缺血性卒中的原因中，PFO是重要危险因素。PFO是影响25%人群的心房中隔缺损，可引起缺血性卒中和其他栓塞事件。对于隐匿性卒中是否需要封堵治疗仍然没有定论。2013年，就此问题，发表了两个临床试验：PFO封堵和标准治疗对隐匿性卒中的比较研究（RESPECT）和对于隐匿性栓塞是经皮闭塞PFO还是药物治疗试验（PC）。

RESPECT试验在美国和加拿大69个中心纳入980例270d内发生不明原因卒中的PFO患者，随机分为PFO封堵（Amplatzer封堵器，圣犹达医疗用品）或药物治疗组。患者平均年龄为46岁，平均随访时间为2.6年，主要终点为复合终点（致命/非致命卒中、早期死亡-随机后45d内死亡）。RESPECT试验只招募了隐匿性缺血性卒中的患者；这些患者年龄在18～60岁，并且在270d内有过隐匿性卒中。在随机分配后，499例患者接受PFO封堵术，481例接受药物治疗。最终手术技术上成功率为99.1%，手术成功率96.1%，有效闭合率为93.5%。

RESPECT中，封堵组主要终点为0.66/100人·年，药物组为1.38/100人·年，HR为0.49；按照预先设定的方案分析，两组主要终点分别为0.46/100人·年和1.30/100人·年，HR为0.37。

RESPECT试验显示，Amplatzer PFO封堵更有助于降低卒中风险。在意向性治疗群体中得出的主要分析结果虽不具有统计显著性，但却表现出优越性，而次要分析则表明PFO封堵术具有一定的优势。在所有分析中均观察到卒中风险降低，其降低率介于46.6%～72.7%之间。器械相关或手术相关并发症的风险极低，且安全性好。

2013年，同时还发表了另一项大型PFO封堵治疗临床试验：PC。牵头这个试验的是瑞士伯尔尼大学医院的Bernhard Meier教授。

PC试验有来自欧洲、加拿大、巴西和澳大利亚的29家医院参与，招募了414例60岁以下（平均年龄44岁）放射学证实缺血性卒中、TIA伴脑部缺血病变或颅外血栓事件患者，除了PFO之外均无明确病因。平均随访时间为4年，主要终点为复合终点（死亡、非致命卒中/TIA及外周血管栓塞）。

PC试验结果显示，封堵组主要终点为3.5%，药物组为5.2%，HR为0.63（95%CI0.24～1.62，P=0.34）。对于闭塞PFO二级预防隐匿性栓塞，与药物治疗相比，没有显著降低栓塞复发和死亡的风险。

尽管RESPECT和PC试验的主要终点没有显示封堵治疗显著优于内科药物治疗，但是把这两个试验进行合并分析之后仍然可以看到封堵治疗的优势。未来，仍然期待设计更好、规模更为合适的相关临床试验。2013年卒中研究进展给了临床实践很多启示：中国是全球卒中疾病负担最严重的国家，有效控制高血压是美国成功降低卒中死亡的百年经验；缺血性卒中早期机械血管开通仍未获得肯定的证据；联合抗血小板治疗有可能使tPA溶栓治疗更为有效；对于皮层下小血管病，更积极控制血压有利于二级预防；短期双重抗血小板治疗可以有效降低轻型卒中和高危TIA的复发；脑出血早期积极控制血压不能改善患者预后；脑叶出血患者外科血肿清除不优于保守治疗；伴有PFO的缺血性卒中卵圆孔封堵治疗对二级预防治疗作用有限，但是值得临床实践和研究。