NEJM：脓毒症的早期目标导向治疗是否有效？

新指南的3h和6h目标

3h：

给予30ml/kg的晶体液进行初步的液体复苏，测量乳酸，应用前抗生素先获得血培养标本，以及给予广谱抗生素。

6h：

初步液体复苏无反应者利用升压药（首选去甲肾上腺素）在其后3小时内将平均动脉压升至65mmHg以上；

容量复苏后持续动脉低血压者（脓毒性休克），或初始乳酸34mmol/l（36mg/dl）时，CVP和氧饱和度的测量应在6小时内完成，并使CVP38mmHg，SCVO2370%。

回顾那年春天发生的故事

2014年3月18日，一个令所有急危重症临床工作者都震惊的一个消息发布在新英格兰医学杂志上：ProCESS研究公然对早期目标导向治疗（Early goal-directedtreatment/resuscitation
EGDT/EGDR）予以了否定。这个研究在美国31个急诊科进行，将脓毒症休克的患者随机分配到3个组进行早期6h的复苏：第一组，早期目标治疗（EGDT），第二组，目标导向的标准治疗但是不需要置放中心静脉，不需要使用正性肌力药物，不需要输血；第三组是常规治疗。该研究的首要结局指标是60天的院内死亡率。验证目标导向治疗是否优于常规治疗，以及EGDT是否优于第二组。次要结局指标包括长期的死亡率以及脏器功能支持的需要。该研究最终纳入了1341例脓毒症患者，其中439例被随机分配至EGDT组，446例被随机分配至目标导向的标准治疗组，456例被随机分配到常规治疗组。对中心静脉压和氧合的监测以及治疗使用血管加压药物，正性肌力药物，输血在各组是具有显著区别的.60天时，EGDT组92例患者死亡(21.0%),目标导向的标准治疗组81 (18.2%)例患者死亡, 常规治疗组 86(18.9%)例患者死亡， (目标导向（第一组以及第二组）和常规治疗的RR为1.04; 95% [CI], 0.82 - 1.31; P = 0.83;EGDT和目标导向的标准治疗的RR为　1.15 ;95% CI, 0.88-1.51; P =0.31).90天死亡率，一年死亡率，以及对脏器功能的支持三组之间均没有显著的差异。作者最终的结论是对于急诊室诊断的脓毒症休克早期目标导向的复苏策略不能改善结局。

杂志社上演学术激情

由于ProCESS研究对临床工作者的影响是相当巨大的，其他研究者对该研究提出了质疑。就在2014年10月1日，另外一项研究（ARISE研究）发表在了新英格兰医学杂志，和ProCESS研究一致，该研究再次验证了EGDT在改善脓毒症休克患者生存率方面没有显著的作用。下面我们来大致看看研究内容。

这项研究在51个医学中心进行，主要在澳大利亚和新西兰。研究随机分配了急诊室诊断为脓毒症休克的患者至EGDT组或者常规治疗组.该研究的首要结局指标是90天的全因死亡率。

该研究最终纳入了1600例患者，其中796 例患者被随机分配至EGDT组，804例患者被随机分配至常规治疗组.随访得到了99%的患者的数据. EGDT组患者在前6h内接受的液体量显著高于常规治疗组 (1964±1415 ml vs.1713±1401 ml) 而且更倾向于接受血管活性药物 (66.6% vs. 57.8%), 输注红细胞 (13.6% vs.7.0%), 以及多巴酚丁胺 (15.4% vs. 2.6%)(P<0.001所有的比较).随机分组后的90天，EGDT组147例患者死亡， 常规治疗组150例患者死亡，死亡率分别为18.6% 以及18.8%, (绝对风险减低 EGDT vs.常规治疗,为−0.3%; 95% CI, −4.1 - 3.6; P = 0.90).在生存时间，院内死亡率，器官功能支持时间，住院时间两组均没有显著的区别。

作者最终得出急诊室诊断为脓毒症休克患者，使用EGDT不能改善90天死亡率的结论。

EGDT遭泼冷水

对EGDT提出批评的不只是以上研究。2014年9月22日，SHOCK杂志在线刊登了Kelm等（梅奥诊所）有关严重脓毒症/脓毒性休克EDGT液体超负荷的回顾性队列研究（405例患者资料）。该研究指出，严重脓毒症/脓毒性休克患者采用EGDT治疗期间液体超负荷很常见，比如结果分析发现第一天67%的患者出现液体超负荷，48%液体超负荷持续到第三天。研究还发现，液体超负荷与增加液体相关的治疗（胸穿、利尿）及死亡有关。作者指出，严重脓毒症/脓毒性休克达到EGDT的目标血流动力学指标需要进行积极的液体复苏，而这些患者在这个时候处于液体非平衡的高危时期，因为全身系统性严重反应和毛细血管渗漏增加。

另有研究认为，对于脓毒症急性肾损伤，EGDT治疗对其作用不大（引文略）

EGDT支持者表示强烈抗议！

尽管如此，也是在中国国庆节这一天，Critical Care Medicine杂志和Intensive Care Medicine杂志联合在线发布了一项大型国际观察性研究（收集欧美200多家医院共计29,470例脓毒症患者的资料），其结果却与以上NEJM研究颇为矛盾：遵从脓毒症的集束化治疗（包括6小时内的EGDT与24小时内的目标：脓毒性休克低剂量类固醇治疗、人重组活化蛋白C治疗、血糖控制在正常低限以上150mg/dl以下、机械通气者吸气相平台压<30cm H2O）与患者死亡降低有关【注：新指南已经摒弃24小时内的集束化目标】。作者提示遵从这些集束化治疗与死亡相对风险降低25%有关，言下之意，加强对这些考核指标的管理或可改善患者预后刚好，我们检索到一篇文献支持这个观点，泰国医学会杂志（尚未被SCI收录）增刊研究（2014年五月）发现，实现6h内脓毒症/脓毒性休克的治疗目标（尤其是当更多的目标实现时）与改善生存有关。

我们注意到，支持EGDT的这一派正好是拯救脓毒症运动的会员，无论什么情况，他们绝不会否定自己的指南及相关的研究。而NEJM似乎对此持否定的态度，PROCESS研究便亮明他们的观点，而同日（3月18日）SEPSISPAM研究又是从目标血压来攻击拯救脓毒症运动，表明目标血压高一点（平均动脉压维持在80-85mmHg）也不会增加28天或90天死亡率，后来我们发现事实上该研究存在很多问题（有关对该研究的分析，参阅本文结尾的“延伸阅读”）。此次NEJM再次发表一项否定EGDT的研究，似乎在给支持者当头一棒！遗憾的是，对PROCESS研究的数条评论中，没有一条是来自拯救脓毒症运动的成员，似乎NEJM并没有给他们一丝反驳的机会。

读者朋友，对此您怎么看？也许您会坚持认为RCT研究的地位更高，更值得信赖。但是也有人会坚持认为，CCM和ICM联合发布的研究论文其结果不容忽视，毕竟研究样本巨大，具有很强的代表性。不管怎样，以上研究主要是在发达国家执行的，而对于我们国内，由于和发达国家的医疗水平，硬件设备，治疗理念等等存在差距，EGDT在中国是否有效还是个未知数。RCT研究是好的，是最高等级的证据，但是由于RCT具有严格的纳入和排除标准以及受到经费等的限制，无法全球开展大范围的RCT研究，导致了很多国外发达国家做出的结果在我们国内不一定可以做得出来。可即便如此，NEJM近期发布的种种RCT研究大多都是阴性的结果，这和基础研究结果大相径庭！RCT研究的是是非非对指南的制定起到导向作用，对患者而言直接影响到其生存结局。EGDT真的如RCT研究所说的不能改善患者生存吗？如果不采取EGDT，没有按照protocol对患者进行规范化个体化的治疗，我们还能做什么呢？也许，EGDT的集束化方案需要进行微调，也许RCT研究本身存在各种理想与实际之间的差距。看来，在拯救脓毒症的路上，我们的路子还很长很长……

思考

其实NEJM的这两篇文献并不是对EGDT的全盘否定，早期目标导向复苏（Early Goal-Directed Therapy，EGDT）中包含了4个方面的内容，早期，目标，目标导向，以及治疗这四个方面的内容。对于“早期和治疗”包括很多内容，例如早期液体复苏，早期抗生素的使用等等，而这些治疗无论是在ProCESS还是ANZICS都有体现，比如在ANZICS中EGDT组和常规治疗组从进入急诊到抗生素的使用两者是没有明天的差别的，平均时间为70min和67min，而两组的6h液体复苏虽然具有统计学意义分别为(1964±1415 ml vs. 1713±1401 ml, P<0.001）但是考虑到本研究样本量比较大，很容易发现两组之间的区别，再者本研究的首要目的是90天死亡率，样本量也是根据死亡率计算而得，是否能够根据这个样本量发现两组的复苏液体量的区别还不得而知，另外粗略的从数据上看的话，两者的复苏量并不是差很多的，而且在该研究中，两组最终的复苏
液体量是没有明显区别的。所以总的来说，ProCESS和ANZICS两项研究更加证实了早期治疗的可行性和有效性，无论是早期的液体复苏还是早期的抗生素的使用，都是可以改善预后的，也是临床得以认可的。而最为关键的就是目标以及目标导向，到底什么样的目标合适，为此，今年新英格兰医学杂志也有一篇类似的文献发表，请见下面的分析。

另外小编觉得非常重要的是，2001年，Rivers作者提出EGDT时，没有临床医师对EGDT是认识的或者说是熟悉的，当临床研究证实EGDT有效后，不断的有临床医师去遵循，而从2001年以后大多数的研究为回顾性的研究，甚至是前后的对照研究，可想而知，2001年之前，很多医生都是主观在治疗脓毒症休克，2001年之后，根据EGDT治疗，目标导向，早期诊断，早期治疗，不言而喻，得出的结果肯定是好的：EGDT肯定是可以改善预后的。但是当指南成为一种范式，所有的医生都对此指南反复的阅读学习，而且大家都知道脓毒症指南从2004年至2012年已经更新了3次，我相信大多数医生已经基本掌握指南的精髓了，所以现在做研究，尤其是RCT研究，一组使用EGDT，一组常规治疗，其实实际上两组的治疗方法并没有很大的区别，这也许就是“从手中无剑”到“胸中之剑”。

参考文献
The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group.Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock.N Engl J Med. 2014 Oct 1.
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 延伸阅读：对峙NEJM：我们需要提升脓毒性休克目标血压吗？

3月18日，NEJM在线刊登了SEPSISPAM团队的多中心临床研究报告。该研究纳入776例需使用缩血管药治疗的脓毒性休克患者，他们被随机分配到高目标血压组（MAP=80-85mmHg）和低目标血压组（MAP=65-70mmHg），通过不同剂量的缩血管药达到各自目标血压，维持5天的治疗时间（或直至不需要缩血管药治疗）。研究的主要结局是28天死亡率，次要结局是90天死亡率以及并发症情况。结果两组28天和90天死亡率都没有差别。但新发房颤在高目标血压组更高，而低目标血压组中患有慢性高血压者接受肾替代治疗的比例高于高目标血压组。作者结论在脓毒性休克，通过缩血管药物维持较高目标血压和相对低的目标血压并不会出现28天或90天死亡率差异。

文章点评：NEJM这项研究从设计到文章发表历时四年，由法国Anger大学附属医院发起，邀请了德国及法国的多家医院参与。该研究设计周到而慎重，例如对可能促进肾功能损害的药物尽量不用，又如在高目标血压组中，对于有心梗或出血迹象的患者，降低缩血管药物的剂量维持MAP在65-70mmHg。

尽管如此，虽然数据本身并不值得怀疑，但不免发现存在不少问题：

1.本研究最大的缺陷是目标血压控制不满意。两组目标血压值都高过了研究初始设计的目标血压值。如在低目标血压组，MAP由原先设计的65-70mmHg上升到70-75mmHg；而在高目标血压组，MAP由原先设计的80-85mmHg上升到85-90mmHg，这显然违背了研究的初始设计原则，偏离了研究团队本来的控制范围。作者在文中解释，对于低目标血压组，临床医生并不愿意冒着降低血压所带来的潜在风险，所以临床医生对于血压的问题宁可高也不愿意低，这也暴露了在类似于血压控制的临床试验，对医务人员进行盲法设置可能得不到自己想要的控制区间。

2.研究数据并不令人满意，如高血压目标组中，出现MAP维持在65-70mmHg的患者；而低血压目标组中，有近10%的患者没有达到目标血压，即这些患者MAP值在5天的治疗时间不能达到65mmHg，这个水平反应到收缩压是低于90mmHg的，也就是处于长时间的低血压状态，持续的低血压最终足以导致所有患者死亡。尽管研究不能随意剔除不满意个例（意向性分析原则），生存结局的比较自然是会受到这些因素的影响。试问，在设计做纳入排除标准的时候，为什么研究者没有提早预料需要尽可能的排除这10%的患者呢？也许，以后的RCT研究首先需要做充足的有关纳入排除标准的预试验，根据试验结果对治疗不满意的主要特征人群进行排除，从而对纳入排除标准进行优化组合，摸索最佳条件。如果纳入排除标准还只是一味的依据“认为”、“理所当然”、“根据理论”、专家共识下的框架，那么，显然RCT的质量在入口的时候就打折扣了。纳入排除标准也同样需要循证医学证据。

3.低血压组中，那些慢性高血压患者发生肾损伤和需要肾替代治疗的几率高于高目标血压组，但作者没有给出上述10%的患者中有多少是慢性高血压患者。作者显得有意隐藏这一部分数据，因为这极有可能影响最终的结果。

4.指南定义，早期复苏的目标是在最初的6小时内将MAP维持在65mmHg以上，cvp在8-12mmH2O，尿量≥0.5ml/kg/h，ScVO2≥70%。然而作者却将5天之内的目标MAP维持与早期6h达到的目标血压相混淆。而根据作者的研究意图，也许应该这样理解更好：即在实现早期目标后究竟是继续维持原有的目标MAP还是升高到80-85mmHg，哪种目标血压对患者更加有利。

总结：经过分析，目前尚不能决定不同目标血压控制的脓毒症患者28天或90天死亡率是否有差别。数据的确反映了一点，通过较大剂量的缩血管药物维持较高目标血压有促进心律失常的风险，因此应慎重考虑提升目标血压。

这篇文章尚不能反映慢性高血压患者维持MAP在65-70mmHg会增加肾损伤的风险，因为作者没有给出低血压组中那10%的未达到目标血压的患者有多少人是慢性高血压患者的相关数据。

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