乳腺癌个体化辅助治疗的进展和问题

　　3月18日下午，与会专家对乳腺癌个体化辅助治疗进行了全面回顾和深入研讨，分别从三阴性乳腺癌的治疗、新辅助治疗后辅助治疗方案的选择、年轻及老年乳腺癌患者的治疗、靶向治疗等方面展开了讨论。

　　三阴性乳腺癌的治疗

　　会上，里欧（Leo）教授详细阐述了目前三阴性乳腺癌治疗中的难题。

　　三阴性乳腺癌是否对特定的化疗药物敏感？

　　虽有研究表明三阴性乳腺癌对化疗高度敏感，但尚无法明确这些研究方案是对三阴性乳腺癌亚群有效抑或是对所有类型乳腺癌均有效。

　　烷化剂、铂类及蒽环类等破坏DNA化学结构的化疗药物对三阴性乳腺癌有效。但研究数据却存在争议，去年报告的一项荟萃分析显示，与环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）方案相比，HER2阳性乳腺癌患者更易从含蒽环类药物方案中获益，且该现象在luminal B型及三阴性乳腺癌患者中也同样存在。而NCI-MA5研究表明，CMF方案治疗三阴性乳腺癌的疗效优于环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF）方案。另外，三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗（含铂类）后可获较高的病理完全缓解（pCR）率，尤见于BRCA1基因突变者。

　　三阴性乳腺癌是否有潜在的药物作用靶点？

　　随着对三阴性乳腺癌分子生物学特征研究的深入，越来越多的潜在作用靶点也逐渐浮出水面。

　　目前，PARP（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）抑制剂应用于晚期三阴性乳腺癌的临床试验正在开展，初步结果表明，化疗基础上加用PARP抑制剂可改善患者生存，但其有效性和安全性尚待评价。

　　EGFR抑制剂在三阴性乳腺癌中的研究结果曾一度令人失望，但去年报告的一项Ⅱ期临床研究似乎又重燃人们对抗EGRF治疗的信心。该研究结果显示，与顺铂单药治疗相比，西妥昔单抗联合顺铂可明显改善转移性三阴性乳腺癌患者的总缓解率和无疾病进展生存期。

　　新辅助治疗后辅助治疗方案的选择

　　新辅助化疗后最佳辅助治疗策略的制定仍是悬而未决的问题。冯·明克威茨（Von Minckwitz）教授对此进行了详细分析。

　　HER2阳性和三阴性乳腺癌患者在新辅助化疗后未获pCR者预后较差，其5年复发率高达65%。这些患者更需提高生存的新治疗方案，而pCR亦可作为患者是否须联合治疗或更换方案的筛选指标。

　　Luminal型乳腺癌患者pCR率较低，在这类患者中，pCR与预后的关系多被其本身的生物学特性所掩盖。近年来，研究发现Ki-67指数下降与患者预后密切相关，因此有学者建议采用手术标本中Ki-67指数的变化来判断新辅助治疗疗效。另外，研究表明PEPI分值[根据Ki-67指数、雌激素受体（ER）状态及术后病理分期计算得出的分值]与接受新辅助内分泌治疗的luminal型乳腺癌预后高度相关，从而可能有助于判断患者是否对新辅助内分泌治疗方案敏感及是否须进一步辅助化疗。

　　辅助全身治疗的选择

　　海斯（Hayes）教授就如何合理选择辅助全身治疗作了主题发言。

　　目前，辅助全身治疗方案是基于预后和预测因子来制定的。传统的预后指标有肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级及增殖指数等。目前，多参数基因检测主要对ER阳性患者有预后或疗效预测作用，其在ER阴性乳腺癌中的应用尚无临床证据支持。

　　ER及HER2既是预后指标也是预测指标，ER阳性患者中有50%对内分泌治疗敏感，尚无明确指标可用于筛选其中敏感或耐药亚群。HER2阳性患者中仅有30%~50%对曲妥珠单抗或拉帕替尼敏感，同样无法甄别对靶向治疗敏感或耐药的患者。

　　基因检测在疗效预测中的价值可能优于ER、孕激素受体（PR）、HER2等指标。采用21-基因测定复发分数的研究显示，低复发分数者（包括淋巴结阳性、高危复发风险者）可能对化疗不敏感。

　　Hayes教授认为，目前尚不能放弃对ER阳性、淋巴结阳性患者的化疗，仍推荐给予完整的化疗方案，同时有必要进一步鉴定淋巴结阳性患者中的低复发风险亚群，并探讨有无其他治疗靶点。

　　年轻乳腺癌患者的治疗

　　帕特里奇（Partridge）教授阐述了年轻乳腺癌患者的研究现状。

　　对于年轻乳腺癌患者（≤40岁），目前建议其接受与其他年龄层患者类似的治疗方案。但在治疗过程中，某些情况须区别对待。首先，年轻乳腺癌患者多有条件接受强度较大的化疗或内分泌治疗方案；其次，医师须特别关注年轻患者的生育问题。

　　卵巢功能抑制对未接受化疗的激素受体阳性年轻乳腺癌患者有益，但尚不确定化疗后卵巢功能抑制±他莫昔芬的疗效，相信正在进行的 SOFT和 TEXT研究会为我们提供有价值的信息。另外，卵巢功能抑制+芳香化酶抑制剂方案并不优于卵巢功能抑制+他莫昔芬，而部分年轻乳腺癌患者可选择性应用单独内分泌治疗。

　　老年乳腺癌患者的治疗

　　阿尔班（Albain）教授在会上重点介绍了老年乳腺癌患者辅助治疗尤其是化疗的研究进展。

　　医师不建议老年乳腺癌患者（≥65岁）接受化疗的原因主要有以下两方面。

　　1. 缺乏有力的临床数据支持。曾有研究表明，他莫昔芬联合CMF方案化疗较他莫昔芬单药治疗并未改善绝经后乳腺癌患者的预后。但越来越多的证据表明，老年乳腺癌并非辅助化疗的禁忌证。SWOG8814研究结果显示，环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶（CAF）序贯他莫昔芬方案较他莫昔芬单药方案可显著降低绝经后乳腺癌患者的复发和死亡风险。而EBCTCG研究的最新数据也证实，蒽环类及紫杉类方案在各年龄层患者中均有相似疗效。

　　2. 仅凭患者年龄妄下论断。临床医师常认为多数ER阳性的老年患者对化疗不敏感。但这恰恰忽略了年龄、肿瘤生物学指标及内分泌治疗敏感性之间有交互作用。EBCTCG研究表明，化疗在ER阴性的各年龄层乳腺癌患者中疗效一致，但在接受内分泌治疗的ER阳性患者中，同样的化疗方案在老年患者中产生的获益更少。因此，老年乳腺癌患者的化疗获益程度很大程度上取决于研究人群中内分泌治疗敏感者的比例。

　　因此，对老年乳腺癌患者而言，如何在ER阳性患者中筛选出化疗敏感者尤为重要。目前已有研究采用ER表达水平、组织学分级、Oncotype Dx及Mammaprint等指标对该问题进行深入探索。

　　抗HER2单药辅助治疗

　　史密斯（Smith）教授就曲妥珠单抗单药辅助治疗的话题作了报告。

　　研究显示，挽救治疗中曲妥珠单抗单药一线治疗有效率达35%。曲妥珠单抗作为一线挽救治疗与芳香化酶抑制剂联合可改善ER阳性/HER2阳性患者的至疾病进展时间（TTP）和有效率。这些数据均可作为进一步开展单药辅助靶向治疗前瞻性临床试验的基础，但由于病例数、事件数较少及对照组化疗的选择等方面的问题，开展这类临床试验的难度较大。

　　目前，针对老年患者抗HER2单药辅助治疗研究正在进行。若须解决上述问题，也可开展针对单药靶向治疗的前瞻性Ⅱ期非随机研究或大样本随访观察，并进行根据pCR指导患者术后是否继续单药靶向治疗的相关研究。同时，针对小肿瘤中的生物标志物来区分不同风险亚组以决定是否采用靶向治疗等研究则显得更为重要。[4620401]

　　(复旦大学肿瘤医院乳腺外科 殷文瑾 陆劲松 发自瑞士圣加仑)