直面挑战：炎症性肠病纤维化的病理生理学、诊断和管理

肠纤维化是炎症性肠病（IBD）的常见并发症，通常是慢性炎症的结果。尽管目前可用的炎症抑制药物似乎无法改善克罗恩病（CD）的肠纤维化，但随着对病理生理学的深入了解，未来有希望发展出针对纤维化信号通路的疗法。现在的关键难点之一是如何在临床试验中定义和衡量肠道纤维化的改善或逆转。

国际炎症性肠病组织（IOIBD）在荷兰阿姆斯特丹组织了一次研讨会，回顾了目前肠道纤维化的生物学机制、诊断、治疗和临床试验终点。基础科学和临床科学学者在会议中讨论了肠纤维化的病理生理学、CD狭窄的生物标志物和影像学评估，以及该领域的最新临床研究。此外，来自IBD学科之外的研究人员展示了其他器官（如皮肤、肝脏和肺）纤维化生物学过程的理解和研究进展。

最后，与会专家讨论了IBD抗纤维化治疗的临床试验设计，重点患者人群、患者报告结果（PROs）和影像学进展。本文总结了此次研讨会的主要发现、讨论和结论。

一、肠纤维化的病理生理学

间充质细胞过度增殖和细胞外基质（ECM）过度增加是纤维化激活的主要表现。ECM主要是成纤维肌细胞产生的。成纤维肌细胞由上皮细胞、内皮细胞和星状细胞以及成纤维细胞和骨髓来源的干细胞分化而来（见下图）。

除了免疫细胞和非免疫细胞释放的生长因子和细胞因子外，肠腔内微生物和细菌的代谢产物也是间充质细胞活化和分化的主要驱动因素，最终会导致纤维化。目前已经发展出临床前模型，以更好地了解肠纤维化的病理生理学，包括大鼠和小鼠的异源移植模型。

之前的研究已证明，细菌反应性衔接蛋白MYD88和细胞因子白介素（IL）-10在肠纤维化中并不起关键作用。吡非尼酮和基质金属蛋白酶9抗体是目前批准用于治疗特发性肺纤维化的药物，可防止实验性肠纤维化的发展。

二、肠纤维化的生物标志物

预测肠纤维化和肠道狭窄进展在IBD疾病管理中非常重要。之前有多项研究试图寻找可以区分IBD患者肠纤维化风险的标志物，希望在梗阻症状出现之前发现纤维化的早期阶段，并预测治疗结果。

研究发现了与狭窄并发症相关的几种疾病的特征、血清学和遗传标记。在与IBD相关的200多个基因中，有几个与CD纤维狭窄相关，例如NOD2基因和基质金属蛋白酶3的突变。编码WNT2B基因的表观遗传调控和2种类花生酸合成酶也与CD的纤维化有关。此外，一些血清学因素，包括ECM分子、生长因子和针对微生物产物的抗体，与IBD的发展有关，在某些情况下也与纤维化有关。

评价儿童CD患者患病风险的RISK研究纳入了900多名新诊断的儿童和青少年IBD，发现基于人口统计学特征、临床、血清学和遗传标记，可以预测CD的复杂病程和药物治疗效果。此外，有学者也开发了其他风险模型以促进治疗决策。

肠纤维化的组织病理学分析有助于改善临床的局限，提供更多关键信息。黏膜下层平滑肌增生、固有肌层肥大和慢性炎症是CD狭窄最突出的变化。由于整体肌肉增生和肥大与慢性炎症呈正相关，与纤维化呈负相关，因此“炎症-平滑肌增生”机制似乎在CD狭窄的发病机制中起主导作用。

三、克罗恩病狭窄的评估

需要敏感性和特异性更高的诊断方法来评估CD狭窄，包括影像学检查和生物标志物，以量化狭窄的不同方面。理想的评估工具必须有效、可靠且反应灵敏。评估过程也应该是无创、广泛可用和廉价的，并且如果可能的话是无辐射的。具备上述所有这些理想特征的仪器可以成为CD狭窄临床试验的评估终点。

目前有许多工具可用于评估CD狭窄，每种检测都有特定的优点和缺点。关键在于评估肠壁厚度、结构和血管特征和免疫细胞浸润以及基因和蛋白质表达。磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等横断面成像技术研究最为广泛，主要用于区分肠道纤维化和炎症。例如，虽然CD的肠道炎症会呈现出T2高信号增加、黏膜增强、溃疡和边缘模糊，但纤维化的特征是造影剂摄取异常（“增强”）。扩散加权MRI和磁化转移MRI可能有助于量化肠道纤维化。其他有希望的方式包括T2* 映射、体素内不相干运动扩散加权MRI、运动和磁共振弹性成像。

另一方面，肠道超声越来越多地用于评估CD病变、并发症和疗效。肠道超声是无创的，对患者和医生都很方便，价格低廉，评估狭窄的总体敏感性和特异性分别为80%和95%。造影剂的使用可以进一步提高敏感性和特异性。肠道超声的局限性包括缺乏对整个肠道的“全景”视图，缺少图像记录标准，以及难以评估近端回肠和空肠。

与此相比，更加创新的成像方式是对比增强超声检查和弹性成像。但对比增强超声检查耗时、相对昂贵且尚未得到验证。弹性成像（包括定量剪切波弹性成像和定性应变弹性成像）可能对区分纤维化和炎症性狭窄以及区分低级别和高级别纤维化特别有用，但目前缺乏标准。光声成像使用特定的激光波长在特定分子（如血红蛋白和胶原蛋白）中产生可检测的振动，目前也正在研究中，未来有希望作为量化肠道炎症和纤维化的工具。

四、借鉴其他器官纤维化的经验

纤维化是许多慢性疾病和衰老的并发症，几乎发生在所有器官中。越来越多的证据表明，涉及系统性硬化症（SSc）和肝纤维化的致病机制，与肠纤维化表现出一定的相似性。

1 系统性硬化症

SSc是一种以广泛纤维化、血管病变和免疫功能障碍为特征的自身免疫性疾病。尽管SSc的发病机制在很大程度上是未知的，但研究发现这类患者表现出成纤维细胞生物学的改变以及免疫细胞的激活和积累。

CXC-趋化因子配体4是浆细胞样树突状细胞分泌的一种趋化因子，在SSc患者中高度过表达，与肺纤维化和肺动脉高压的严重程度相关。此外，信号转导和转录激活因子3（STAT3）的转化生长因子β依赖性信号传导也在SSc患者中上调。目前正在针对其他适应证进行研究的STAT3抑制剂，为SSc和其他纤维化病症提供了一种有吸引力的方法。

5-羟色胺信号传导的抑制是另一种潜在的治疗方案，因为抑制5-羟色胺受体可防止实验性纤维化的发生，并减轻动物模型的纤维化。

SSc的临床试验使用复合临床终点和其他器官特异性读数来评估皮肤或肺部的疾病改变。例如改良的Rodnan皮肤评分用于皮肤硬化的临床评估，用力肺活量测量肺纤维化中的肺功能，系统性硬化症的综合反应指数通常用于评估早期弥漫性皮肤SSc的疾病活动性。

目前，托珠单抗（tocilizumab）、尼达尼布（nintedanib）、利奥西呱片（riociguat）和阿巴西普（abatacept）已在多个国家和地区获批用于治疗SSc。此外，许多其他药物（包括黏附分子、生长因子和细胞因子及其受体的抑制剂）也正在被评估作为纤维化的单药或联合疗法。此外，清髓性自体造血干细胞移植也对严重SSc患者有益。

2 肝纤维化

肝纤维化的特征是细胞外基质成分的过度积累，这可能由非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎或酒精性肝病相关的慢性肝损伤引起。目前有几种不同的方法可以量化非酒精性脂肪性肝病的肝纤维化程度，包括 Fibrosis-4评分、增强肝纤维化测试、FibroScan、血清生物标志物和磁共振弹性成像。肝纤维化病理生物学的一个核心因素是肝星状细胞的活化，随后转化为肌成纤维细胞，即具有纤维化和免疫调节能力的细胞。

已经探索的抗纤维化疗法的主要作用是使肝星状细胞失活、沉默或消除，药物包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂吡格列酮和法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸。其他治疗策略包括干扰生物发生、结缔组织重塑或特定炎症进展。

尽管没有抗纤维化药物被批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，但一些药物在Ⅱ期和Ⅲ期试验中显示出令人鼓舞的结果，包括法尼醇X受体激动剂cilofexor、抗氧化剂维生素E、趋化因子受体抑制剂cenicriviroc 和凋亡信号调节激酶 1（ASK-1）抑制剂selonsertib。由人类肝组织或细胞组成的创新3维模型可以推动肝纤维化有效疗法的开发。

3 特发性肺纤维化

目前特发性肺纤维化的药物研发方向包括抑制成纤维细胞、抑制免疫细胞活化或分化、减少细胞外基质，且已显示出有希望的结果。

免疫抑制剂吡非尼酮、酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布已在部分国家和地区获得批准治疗肺纤维化。尽管使用这些药物治疗导致肺功能的短期改善，但现有数据不支持可以改善肺纤维化的整体预后。

其他正在开发的有效药物包括结缔组织生长因子抑制剂FG3019、重组pentraxin 2、溶血磷脂酸受体拮抗剂BMS-986020和αvβ6整合素抑制剂BG00011。

五、肠纤维化的治疗

目前尚未批准用于IBD的抗纤维化疗法，但一些药物在临床前研究中显示出有希望的结果。最近的一项研究表明，白介素（IL）-36受体抗体可减少小鼠模型中慢性肠道炎症的纤维化。

其他令人兴奋的的药物包括针对肿瘤坏死因子样细胞因子1A的抗体和用于治疗其他器官纤维化的药物。单克隆抗体GSK2330811阻断纤维化诱导细胞因子Oncostatin M也提供了一种有吸引力的治疗策略。

此外，通过减少心肌素相关的转录因子和p38丝裂原活化蛋白激酶的活化、抑制成纤维细胞自噬的活化、局部Rho激酶抑制也可能是有效的。

六、问题与讨论

目前初步的共识是，如果不与抗炎治疗相结合，单独的抗纤维化治疗成功的机会相对较小。但目前尚不清楚“联合干预”应该选择什么样的药物组合，这是一个值得讨论的问题。

此外，尚不清楚在黏膜下层观察到的平滑肌增生和固有肌层肥大是否需要不同的靶向治疗进行干预。

对于肠道纤维化，理想的研究人群仍然不确定，存在很多临床问题：

应该是完全肠梗阻的患者吗？

开始抗纤维化治疗之前可以进行球囊扩张或狭窄成形术吗？

如何控制饮食变化？

尽管磁共振肠造影（MRE）被认为是最有吸引力的成像方式，但缺乏经过验证和可靠的IBD纤维狭窄评分。此外，磁共振肠造影的检测时间较长，这对患者来说可能有点挑战。基于微创超声的检测技术值得进一步研究。

七、会议结论

本次国际炎症性肠病组织研讨会回顾了肠纤维化和其他慢性纤维化疾病的病理生理学、诊断和潜在治疗方法，分析和比较了纤维化的机制，并确定了潜在的治疗靶点。此外，与会专家讨论了目前针对系统性硬化症、肺纤维化和肝纤维化批准和正在研究新疗法。

研讨会推动了肠纤维化临床试验终点和试验设计的标准，这对于IBD抗纤维化药物的最佳评估是非常重要的。肠纤维化是一种复杂且具有挑战性的疾病，用于评价CD狭窄的患者报告表将进一步促进该领域的临床研究。