Cell Metabolism：二甲双胍为何能减肥？肾脏是关键

二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。

作为一个老药，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。但到目前为止，二甲双胍究竟是如何调节减肥的还不十分清楚。

2023年4月14日，多伦多综合医院研究所 Tony K.T. Lam团队（Song-Yang Zhang为第一作者）在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight 的研究论文。

该研究发现，肾脏才是二甲双胍对抗肥胖的关键，具体来说，二甲双胍通过上调肾脏中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大脑极后区（Area Postrema，AP）的GFRAL，从而降低食物摄入量，实现减肥效果。

这项研究揭示了肾脏的一个之前未知的新功能，也提示了我们，肾脏可作为二甲双胍的靶点，将为肥胖及其带来的衰弱和毁灭性疾病的治疗开辟令人兴奋的新途径。

2019年12月9日，加拿大麦克马斯特大学的研究人员在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss 的研究论文。

该研究发现，二甲双胍会诱导血液中GDF15水平升高，进而调节大脑特定区域，抑制对摄入高脂饮食的欲望，减少饥饿感，从而达到减肥的效果。

但这项研究并没有搞清楚究竟是哪个器官帮助二甲双胍来调控GDF15的表达，从而实现减肥效果的。了解二甲双胍的作用方式，是了解食物摄入和体重在体内如何控制的关键。

2019年12月25日，剑桥大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究论文。

该论文详细地描述分析了来自临床、细胞、类器官和小鼠的大量数据，首次确定了体内对二甲双胍产生反应的GDF15的组织来源——远端小肠和结肠，揭示了GDF15在调节二甲双胍对体重和能量平衡的有益影响方面发挥重要作用的分子机制。

在上述研究的基础上，Tony Lam 团队推测小肠应该负责二甲双胍诱导减肥的能力，这是因为二甲双胍通过肠道引起血糖变化，这也是为什么它能够有效治疗2型糖尿病。

然而，后续实验证明推测并不对，在大鼠模型中，当抑制小肠分泌GDF15时，二甲双胍仍能诱导血液中GDF15水平的显着上升，以及食物摄入和体重的下降。

根据之前的研究，GDF15在远端肠道和肾脏均有表达，研究团队发现，只有抑制肾脏中GDF15的产生，才能阻断二甲双胍诱导的血液中GDF15水平的上升，并消除其对食物摄入和体重的减轻作用。

这项最新研究表明，肾脏还发挥着我们以前未知的新功能，除了调控血压、红细胞生成和骨矿化，肾脏还参与调控体内能量平衡。通过将肾脏与减肥联系起来，这项工作也为新的、更有针对性的治疗方法来解决肥胖流行奠定了基础。

二甲双胍在体内的作用途径

除了使用动物模型，研究团队还与肾病学家合作，利用现有的人类临床数据进行了实验。他们分析了360例人类肾脏活检中的GDF15水平，并发现了与患者血液中GDF15水平的相关性。这部分实验数据虽然还是初步的，但支持了来自肾脏的GDF15有助于血液中GDF15水平的观点。

总的来说，该研究发现，二甲双胍通过上调肾脏中GDF15的合成，来增加高脂饮食的雄性大鼠的血液中GDF15水平。重要的是，肾脏特异性的GDF15表达下调，以及大脑极后区（Area Postrema，AP）特异性的GFRAL表达下调，解除了二甲双胍降低食物摄入量及降低体重的能力。这些发现揭示肾脏可作为二甲双胍的靶点，二甲双胍通过肾脏GDF15依赖的大脑极后区（AP）轴调控能量稳态。

通讯作者 Tony K.T. Lam 教授（左），第一作者 Song-Yang Zhang 博士（右）

Tony Lam 教授表示，将在多伦多综合医院研究所进一步开展相关研究，将这一实验室发现转化到临床应用以帮助肥胖患者，了解二甲双胍通过肾脏起作用，将为肥胖及其带来的衰弱和毁灭性疾病的治疗开辟令人兴奋的新途径。

原始出处：

Song-Yang Zhang， et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metabolism， 2023.