蔡三军教授：进展期直肠癌治疗的临床思考

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，预计2016年美国将有39 220例新发直肠癌病例，连同结肠癌，其发病率和死亡率均位居恶性肿瘤的第三位［1］。一项基于SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库的研究显示，T3/T4N0及TxN+的患者占TN可评估的直肠癌72.20%［2］。

在我国，随着人们生活习惯的改变、人口的老年化，结直肠癌发病率呈现逐年增高的趋势；在上海，结直肠癌发病率已经高居所有恶性肿瘤的第二位。

手术目前仍是直肠癌患者首选的治疗方式，但是单一的外科手术切除效果常难以令人满意，在直肠癌全系膜切除术（total mesorectum excision，TME）提出之前，直肠癌术后局部复发率（local recurrence，LR）在Duck’s B期达31%，Duck’s C期高达50%［3］。TME手术虽然显著降低了中低位直肠癌的局部复发率，但直肠癌术后局部复发和远处转移仍然是直肠癌最主要的致死因素。近年来新辅助治疗，包括新辅助放疗、新辅助化疗及新辅助放化疗受到广泛关注，特别是术前基于5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础增敏的新辅助放化疗在肿瘤降期、增加手术切除率、减少局部复发率等方面取得了明显的效果，并被NCCN（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐为局部晚期直肠癌的标准方式。然而，随着新辅助放疗的开展，其所带来的并发症和新的情况也增加了人们对新辅助放疗的认识与思考。本文就新辅助治疗的新进展及争议做一综述。

一、新辅助放化疗的获益

新辅助放疗在直肠癌中地位的确立主要基于丹麦和德国（CAO/ARO/AIO-94）的研究。2001年发表的丹麦研究比较了术前短程（5Gy/天，5天方案）放疗联合TME手术与单独TME手术比较，新辅助放疗联合手术组和单纯手术组2年LR为2.4%和8.2%，继续随访12年后两组LR分别为5%和11%，差异有统计学意义，但两组总体生存并没有显著差异。亚组分析显示，新辅助放疗仅在Ⅲ期且术后病理环周切缘为阴性的直肠癌中有长期生存获益（50%与40%，P=0.032）［4，5］，该项研究奠定了新辅助放疗在直肠癌中的地位。CAO/ARO/AIO-94研究比较了新辅助放疗和术后辅助放疗在Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌的疗效，结果发现与辅助放疗相比，新辅助放疗在肿瘤局部控制率、治疗相关的毒性反应、保肛率方面具有显著的优势［6］。10年随访结果发现肿瘤的局部控制率优势仍存在，但总体生存方面没有改善［7］，该研究奠定了新辅助放疗对术后辅助放疗的优势。

其后又有一系列的相关临床试验，都得出类似的结果。Bonnetain等将EORTC22921临床试验和FFCD9203临床试验结果采用meta分析的方法进行综合分析，发现在T3~4期直肠癌中新辅助放化疗增加了R0切除率、病理完全缓解率及局部控制率，但总体生存和无疾病进展生存并没有显著差异［8］。

术前新辅助放化疗的其他优势包括：①杀灭微小转移灶，减少围手术期微小病灶继续生长、扩散的可能；②了解肿瘤的药物敏感性，为术后辅助治疗方案的选择提供依据；③术前盆腔局部血液和淋巴循环良好，避免术后辅助放疗因手术所致局部淋巴管和微循环破坏、瘢痕形成所致的组织相对缺氧状态所致的放疗抵抗；同时，肿瘤周围局部良好的微循环也有利于化疗增敏药物达到局部发挥抗肿瘤作用。④术后患者小肠常降入盆腔发生粘连固定，辅助放疗时容易发生放射性肠炎等放射性损害，而术前新辅助放疗可减少相关并发症的发生。⑤部分或者临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的患者可采用“wait and see”策略，以避免手术治疗［9，10］。

二、新辅助放疗的反思

（一）中低位T3N0期直肠癌新辅助放化疗的争议

新辅助放化疗后行根治性手术已经成为美国NCCN指南和中国卫计委结直肠癌诊疗规范推荐的局部进展期中低位直肠癌的标准治疗模式。然而过去的研究认为T3N0期直肠癌较其他局部晚期直肠癌具有明显较好的预后，其治疗策略必须予以区别对待［11］。因此，T3N0直肠癌是否需要接受新辅助放化疗一直是饱受争议的话题。在TME治疗标准术式下，多项回顾性的研究显示单纯手术治疗的T3N0期的直肠癌患者的LR已经得到很大改善，仅为2.8%~9.0%［12-15］。

来自本中心（复旦大学附属肿瘤医院）的数据表明，T3N0直肠癌的5年LR为6%。因此，试图通过新辅助放化疗降低T3N0期直肠癌的LR的空间并不大。在Dutch TME临床试验中，相对于仅接受行TME手术的患者，接受了新辅助放化疗的患者的LR从10.9%下降到了5.6%，然而亚组分析发现对于T3~4N0的患者，是否接受新辅助放化疗并不影响局部复发率［16］。虽然，现阶段已经有不少的随机对照临床试验的数据支持新辅助放化疗显著降低Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的局部复发率，但是就其亚组T3N0期的数据分析仍然是空白。因此，T3N0期直肠癌能否从新辅助放化疗中获益依然期待有前瞻性随机对照试验的进行。

（二）新辅助放化疗与保肛率

试图通过新辅助治疗增加保肛机会是治疗的目标之一。但是最近的两项meta分析却表明术前放化疗并不能增加保肛率［17，18］。新辅助放化疗后，若肿瘤退缩良好，确实有增加低位直肠癌保留肛门的可能性。在德国直肠癌研究组进行的CAO/ARO/AIO-94临床试验中，在随机分组前被认为无法保留肛门的患者在进行术前放化疗后增加了手术保肛率（39%与19%，P=0.004）［9］。但CAO/ARO/AIO-94并未揭晓新辅助后施行保肛手术患者的远期肿瘤性结果。因此，新辅助后保留肛门的患者的局控率的问题仍然值得探讨。

（三）过度治疗与治疗不足

1.术前分期的缺陷准确的术前分期是指导当今治疗模式的重要前提。然而，即使是术前准确性最高的高分辨率直肠分期MRI也无法保证100%浸润深度和淋巴结累及判断的准确性。由于术前放化疗的实施将显著影响患者的术后病理分期，因此NCCN指南推荐虽有新辅助治疗后的患者无论病理分期如何均需接受规范的辅助治疗方案。而这也大大增加了过度治疗的可能性。CAO/ARO/AIO-94随机对照试验的数据显示，在直接手术组中，有18%的术前分期为Ⅱ/Ⅲ期的患者术后病理为Ⅰ期［9］。另有几项回顾性的研究提示直肠腔内超声和MRI诊断的T1-3N+期直肠癌中将有30%左右的患者无淋巴结转移［19，20］。显然这部分患者面临着过度治疗风险。然而，除了过度分期之外，更有相当一部分患者经受着分期不足的风险。Guillem等［21］回顾性分析了188例临床分期为T3N0的患者，所有患者均采用直肠腔内超声和MRI进行术前分期。结果显示在接受的新辅助治疗后仍有22%的患者有淋巴结的受累。若考虑新辅助治疗所致的肿瘤降期的影响，直接手术预计会有30%~40%的患者为淋巴结阳性［21］。总之，影像技术自身的局限也在一定程度上限制了直肠癌个体化治疗的发展，术前分期的不准确所致的治疗过度与不足也给临床工作者带来的更多的挑战。

2.高位直肠癌的过度治疗现行的国内外的指南对于接受新辅助治疗直肠癌位置的标准不尽一致。其中在ESMO指南中距肛缘10~15cm的直肠癌也可以作为新辅助治疗的适应人群。而中国结直肠癌诊疗规范及NCCN指南中推荐T3~4/N+的距肛小于12cm的直肠癌患者可以接受新辅助放化疗。但实际上距肛缘大于10cm的直肠癌很可能是不能从术前放化疗中获益的。高位直肠的解剖结构与中低直肠有着明显的不同，高位直肠表面被腹膜覆盖。因而，浸润肠壁全层的直肠癌在中低位直肠属于T3期，而在高位直肠则是T4期。在丹麦关于新辅助治疗的随机对照临床试验中，入组的1805名患者中，30%是高位直肠癌。其两年随访结果表示中位（距肛5~9.9cm）直肠癌（HR=2.13，95%CI：1.13~4.01，P=0.02）和低位（＜5cm）直肠癌（HR=2.78，95%CI：1.22~6.31，P= 0.02）局部复发的风险明显高于高位直肠癌［4］。并且，与对照组相比，其五年随访结果表示施行新辅助治疗的高位直肠癌在局部复发率方面并没有得到改善。另一项入组799名直肠癌患者的德国CAO/ARO/AIO-94临床试验得出了相同的结论［6］。

（四）新辅助放化疗的并发症

术前放化疗所致的各种并发症是权衡新辅助治疗利弊的重要因素之一。大量的数据表明术前放化疗将会增加手术并发症并且影响患者的远期生活质量。放射治疗所致的毒性反应主要包括早期毒性和晚期毒性。其中早期毒性主要包括腹泻、急性肠炎、会阴皮肤炎、膀胱炎，晚期毒性反应则包括排便失禁、肠梗阻、泌尿生殖系统功能障碍。术前放疗的早期毒性反应的发生率为3.2%~18.2%，晚期毒性反应发生率约为7.1%~10.1%［22］。

放射治疗将增加会阴部伤口的并发症。一项综合了32个分析APR的患者会阴部伤口愈合问题的临床研究的meta分析提示新辅助放疗后会阴部伤口的并发症（感染、裂开、会阴脓肿），显著高于直接手术者（15.3%与7.6%，P＜0.001）［23］。吻合口瘘是低位直肠癌保肛手术的主要并发症之一。来自德国的一项回顾性研究显示，接受新辅助放化疗和低位直肠前切除术的直肠癌患者的吻合口瘘发生率高达26.6%，显著高于直接手术组的9.7%［24］。因此，很多中心都采取预防性造瘘的方式以期降低吻合口瘘的发生率，但有近50%的患者需要永久的造瘘［25］。这不仅影响了患者的生活质量，也增加了患者的经济负担。此外，排便控制功能也是影响直肠癌患者远期生存质量的重要指标之一，Stockholm和丹麦的两项对比单纯手术和术前放疗加手术的临床试验的数据显示，两项试验中均有50%左右的接受新辅助治疗的患者伴随排便控制功能不良［16，26］。

三、新辅助放疗的热点与展望

（一）直肠癌的非手术治疗

一部分直肠癌会在接受新辅助放化疗后获得良好的退缩，甚至是达到cCR，或者是病理完全缓解（pathological complete response，pCR）。在所有接受新辅助治疗的直肠癌中将会有15%~30%的患者的术后病理为pCR［27-29］。大量的研究表明pCR的患者的预后极好，5年LR接近0%，总生存（overall survival，OS）高达95%［30，31］。正因如此，对于那些pCR的患者，手术治疗能否被“wait & see”的治疗策略所代替成为了当今学者持续争论并不断探讨的问题。

1.cCR与pCR只有新辅助后pCR的患者可以成为“wait & see”治疗策略的适应人群。因此，如何准确的判断pCR患者便成了影响治疗决策的首要难题。现阶段，没有任何术前检查可以准确的判断pCR。我们只能通过cCR推断pCR的发生并作为“wait & see”治疗策略的主要标准。然而cCR和pCR的相关性依然值得探讨。Hiotis等［29］纳入了来自MSKCC数据库中488例接受新辅助治疗的直肠癌患者，并分析了术前cCR推断pCR的准确性。结果显示，在术前被评估为cCR的患者中只有25%的患者在术后被证实为pCR。因此，该研究指出术前辅助检查并不能推断pCR，并认为直肠癌患者无论病理反应如何均应接受手术治疗。近年来随着医学影像的发展，高分辨率的MRI、直肠腔内超声、PET/CT等被用来评判新辅助放疗后的效果［32，33］，提高了cCR与pCR的诊断吻合率。虽然有学者运用分子生物学标志来预测pCR，但其与传统的影像学评估并没有显示出优势［34］。因此，寻找更加准确cCR评估方法及评估技术的来辅助判断pCR，从而筛选“wait & see”的治疗策略的最适人群尤为重要。

2.增加pCR率

（1）延长手术间隔：肿瘤对于放射治疗的反应需要经历一段反应时间，因而新辅助治疗的疗效具有时间依赖性。Tulchinsky等［35］首次系统的探讨了新辅助放化疗后手术的时间对pCR及远期肿瘤性结局的影响，并采取7周作为分界值。结果显示，间隔时间大于7周的患者，pCR率显著增加（17%与.35%，P=0.03），同时无病生存期（disease-free survival，DFS）也有所延长。随后，Kalady等［36］通过连续记录了每一周患者的pCR率，ROC曲线分析显示手术间隔时间在第8周是最佳的判断pCR的时间，并且患者在12周以后pCR患者数将不再增加。然而，在临床实践中我们在等待肿瘤pCR的同时还应注意非pCR患者肿瘤可能进展的问题。因此在本中心的临床实践中，通常在新辅助治疗结束后8~12周进行手术治疗。

（2）放化疗前诱导化疗：新辅助放化疗前进行诱导化疗是增加pCR率的另一种方式。在放射治疗之前增加化疗剂量并使患者更长的接受化学治疗将会比同期放化疗更加安全有效。基于这一理论，已有不少的Ⅱ期临床研究来探索诱导化疗对pCR率的影响。来自西班牙的GCR-3Ⅱ期临床研究是首个随机对照临床试验对比CapeOx作为诱导化疗或辅助化疗两组患者的pCR率，结果显示两组患者的pCR率相似（13%与14%），但是辅助化疗的毒副作用明显大于诱导化疗组［37］。另一项随机对照Ⅱ期临床研究采用两周FOLFOX为诱导化疗方案，结果显示pCR率略有提升（28%与25%），但并未达到统计学意义［30］。

（3）间隔期化疗：新辅助放疗结束后到手术开始有一个较长的时间间隔，因此，学者提出新辅助放化疗后间隔期内进行系统化疗，一方面可以增加肿瘤对放射治疗的反应率，同时可以有效的预防肿瘤进展。因此，Garcia-Aguilar等分析了292例接受新辅助放化疗的患者，并根据间隔期治疗方案的不同将患者分成4组。组1：放疗结束后休息6周后手术治疗；组2：放疗结束后休息4周后接受mFOLFOX6方案两周期，再休息4周后手术；组3：放疗结束后休息4周后接受mFOLFOX6方案四周，休息4周后手术；组4：放疗结束后休息4周后接受mFOLFOX6方案六周，休息4周后手术。结果显示组4的pCR率明显升高（组1与组2与组3与组4，18%与25%与30%与38%，P=0.0036）［38］。虽然这样的数据令人惊喜，但是我们仍然需要更多的多中心随机对照试验的高级别证据支持这一治疗措施。

（二）单用新辅助化疗取代新辅助放化疗

因考虑术前放疗可能导致的不良反应，已有学者探索用新辅助化疗±靶向药物代替新辅助放疗。在北美，MSKCC率先开展了一项单中心单臂的前瞻性临床试验，共入组了32例Ⅱ~Ⅲ期的直肠癌患者，所有患者均进行6周期的FOLFOX化疗，前4周期联合贝伐单抗靶向治疗，随后进行TME手术。若患者化疗期间出现疾病稳定或疾病进展，则进行新辅助放疗。结果显示，32例患者均达到R0切除，其中2例患者因心脏毒性未能完成新辅助化疗而转行新辅助放化疗。完成新辅助化疗的30例患者均出现肿瘤退缩。术后病理提示有8例达到了pCR（25%），4年LR为0%，DFS为84%［39］。现今，一项名为PROSPECT的多中心Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床试验正在进行。该临床试验仅针对低风险的直肠癌患者，且未将靶向药物纳入治疗方案中。入组患者将随机分为两组，一组患者仅进行6周期的FOLFOX方案化疗，另一组进行标准的新辅助放化疗。

（三）T2/T3期低位直肠癌的新辅助放化疗

以往认为新辅助放化疗主要应用于局部晚期直肠癌中，而现有研究表明似乎T2/T3期患者通过新辅助放化疗可获得更高的pCR率。在ACCORD研究中，所有pCR患者中有63.2%（86/136）为T2患者。经荟萃分析发现，纳入T2患者的新辅助治疗的疗效研究，其pCR率更高。达到pCR的中早期直肠癌患者若不进行手术，则可避免永久性造口，显著提高生活质量，而一旦复发，也可进行挽救性手术治疗，因此成为研究热点［40］。

Appelt等［41］开展了一项前瞻性的观察性研究。入组标准为原发、可切除、距肛＜6cm、cT2~3/N0~1的直肠腺癌患者。先进行6周的常规新辅助放化疗，并于外照射最后一周进行5Gy腔内后装，放化疗期间每2周进行肠镜及病理活检。放化疗结束后，将cCR患者分配至观察组进行严密随访。55例行观察的患者的中位随访时间为23.9个月，1年LR为15.5%，2年LR为25.9%，其中9例患者局部复发后行解救性手术治疗，目前尚无术后局部复发。该研究中pCR率高达78.4%，作者认为这取决于放疗剂量的提高，并且T2~3N0的患者有更高的cCR率，甚至可达到50%以上，这部分患者可“wait & see”，免受手术和肛门改道的痛苦。现有研究表明，T2/T3期的直肠癌患者“wait & see”后的局部复发常在2年之内，一旦复发多可以行挽救性治疗。但需要指出的是，现有研究多是单中心小样本的研究，其循证医学证据仍需大规模的多中心临床试验进行验证。

（四）新辅助放疗后的辅助化疗

术前新辅助放疗后显著降低了局部复发率，但局部缓解率并没有转化为长期的生存获益。术后辅助化疗有消灭潜在的微小转移灶、改善长期生存的可能。但最近四项前瞻性随机对照的Ⅲ期临床试验均认为术后辅助化疗并不能改善患者的长期生存［42-45］。但这四项临床试验中入组患者的治疗完成率均较低。在EORTC 22921研究中，只有43%的患者完成了术后辅助化疗［42］，Chronicle试验中完成比例为48%［45］，Italian I-CNRRT实验中为55%［44］，PROCTOR-SCRIPT实验中为73%［43］。2015年，Breugom对这四个临床试验meta分析显示，术后辅助化疗对总体OS、DFS和远处转移均没有影响，但亚组分析在距肛门10~15cm直肠癌中新辅助化疗可降低远处转移、提高DFS，但对OS没有影响［46］，这提示在接受了新辅助化疗的高位直肠癌可能从辅助化疗中获益。在一项在亚洲开展的多中心Ⅱ期随机对照临床试验（ADORE试验）中证实，奥沙利铂加5-FU的联合化疗与5-FU单药化疗相比，可以显著提高ypⅢ期直肠癌的3年DFS（71.6%与62.9%），但对ypⅡ期直肠癌的预后没有影响［47］。最近发表的德国的多中心临床研究得出了类似的结果，术后联合化疗可提高cT3~4和cN1~2直肠癌患者的DFS［48］。同样，Maas等通过系统分析直肠癌新辅助放疗的13个数据库发现，术后辅助化疗不能使cCR的患者获益［49］。

四、总结

近年来直肠癌的综合治疗的进展，特别是新辅助放疗的发展使局部晚期的直肠癌在增加手术切除率、局部病变的控制等方面获益，但局部缓解率的提高尚未转化为明确的长期生存获益。在精准治疗和个体化治疗日益发展的形势下，如何确立最适合的适应证人群、准确的评估治疗效果、合理的手术方式的选择以及术后辅助化疗人群的确立等仍需前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究获得高级别的循证医学证据。局部晚期直肠癌治疗的研究仍然任重道远。

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蔡三军，教授，主任医师，博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任，大肠癌多综合治疗组首席专家，复旦大学大肠癌诊治中心主任。上海市疾病控制中心大肠癌专业委员会主任。上海市抗癌协会理事。中国抗癌协会大肠癌专委会前主任委员；上海市抗癌协会大肠癌专委会主委，中国临床肿瘤协作中心（CSCO）常委、继续教育委员会主任，CSCO科研基金学术委员会委员，中国CSCO肿瘤营养协会主任委员，中国疾病控制中心中国胃肠肿瘤管理项目副组长，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会常委。美国临床肿瘤指南(NCCN)中国版专家委员会委员，NCCN大肠癌临床实践指南（中国版）外科执笔人，复旦-法国梅理埃联合实验室大肠癌项目负责人。担任The Chinese-German Journal of Clinical Oncology、《实用肿瘤杂志》《中国癌症杂志》《世界华人消化杂志》《抗癌》《中国肿瘤学年鉴》《临床肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》等杂志编委及审稿专家 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：蔡三军，复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任；