PLoS One：FOXM1蛋白酶抑制剂与化疗药联合治疗癌症
2012-03-09 MedSci MedSci原创
伊利诺伊大学芝加哥分校医学院的研究人员发现了癌细胞中水平（表达）升高的一个分子，这一分子似乎能保护肿瘤细胞免于化疗或放疗引起的“细胞自杀”。 伊利诺伊大学芝加哥分校医学院副教授、生物化学和分子遗传学和医学研究者Andrei Gartel说：“这项于2月29日在线发表在PLoS One杂志上的研究表明了如果联合使用两种常规的抗癌战略的话会产生“巨大协同效应。” 破坏细胞的DNA可以触发程序性
伊利诺伊大学芝加哥分校医学院的研究人员发现了癌细胞中水平（表达）升高的一个分子，这一分子似乎能保护肿瘤细胞免于化疗或放疗引起的“细胞自杀”。
伊利诺伊大学芝加哥分校医学院副教授、生物化学和分子遗传学和医学研究者Andrei Gartel说：“这项于2月29日在线发表在PLoS One杂志上的研究表明了如果联合使用两种常规的抗癌战略的话会产生“巨大协同效应。”
破坏细胞的DNA可以触发程序性细胞死亡或凋亡信号级联反应。放射治疗和许多化疗药物的抗癌效益就是有选择性地破坏DNA并且迅速杀死分裂中的细胞。但是，许多癌细胞会发展有耐受性，在放疗和化疗过程中阻止细胞自杀途径。
基于肿瘤细胞DNA损伤后，蛋白分子FOXM1会升高，Gartel和他的合著者试图探讨是否FOXM1可能起到保护癌细胞，避免其凋亡的作用。
将人源癌症细胞暴露于化学物质致癌物质或是辐射环境下导致DNA损伤后，研究人员使用多种技术以减少这些肿瘤细胞中FOXM1的水平。
FOXM1抑制剂与DNA损伤剂联用 诱导肿瘤细胞程序性死亡
Gartel说：“我们发现在DNA损伤诱导的凋亡细胞中FOXM1水平显着增加，无论什么原因或什么减少FOXM1的方法导致的DNA损伤，其结果都是相同的（DNA损伤后FOXM1水平都显着升高）。
蛋白激酶JNK上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，诱导肿瘤细胞凋亡。研究人员已经证实，FOXM1通过抑制JNK的活性来抗（short-circuits短路）凋亡。
Gartel说：除了长期用于癌症治疗的放疗和化疗药物，新一类被称为蛋白酶抑制剂的化疗药物已经显示出良好的运用前景。目前，所有已知的蛋白酶抑制剂都是针对减少FOXM1的水平设计开发的。
他说，标准化疗药物通过与蛋白酶抑制剂（其中有一些已经获得FDA批准用于治疗癌症）相结合，可提高化疗药物的有效性。
这项研究是由国立卫生研究院的赞助支持。伊利诺伊大学芝加哥分校医学院生物化学和分子遗传学专业研究生Marianna Halasi是论文的第一作者。
Suppression of FOXM1 Sensitizes Human Cancer Cells to Cell Death Induced by DNA-Damage
Marianna Halasi1,2, Andrei L. Gartel1,2,3*
Irradiation and DNA-damaging chemotherapeutic agents are commonly used in anticancer treatments. Following DNA damage FOXM1 protein levels are often elevated. In this study, we sought to investigate the potential role of FOXM1 in programmed cell death induced by DNA-damage. Human cancer cells after FOXM1 suppression were subjected to doxorubicin or γ-irradiation treatment. Our findings indicate that FOXM1 downregulation by stable or transient knockdown using RNAi or by treatment with proteasome inhibitors that target FOXM1 strongly sensitized human cancer cells of different origin to DNA-damage-induced apoptosis. We showed that FOXM1 suppresses the activation of pro-apoptotic JNK and positively regulates anti-apoptotic Bcl-2, suggesting that JNK activation and Bcl-2 down-regulation could mediate sensitivity to DNA-damaging agent-induced apoptosis after targeting FOXM1. Since FOXM1 is widely expressed in human cancers, our data further support the fact that it is a valid target for combinatorial anticancer therapy.
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