盘点：肥胖近期重要研究一览

【1】JAMA Oncol：女性肥胖与结直肠癌风险增加93%有关

来自华盛顿大学医学院的Yin Cao学者及其同事对85256名年龄在25岁-44岁之间的女性进行了22年的随访，探究体质指数（BMI）和结直肠癌风险之间的关系。结果发现，对于50岁以下的中青年群体，BMI≥30与结直肠癌风险增加93%有关！BMI每增加5个单位，与结直肠癌风险增加20%有关！

在这项研究中，研究人员使用护士健康研究II(NHSII)的研究数据，分析了85256名年龄在25岁-44岁之间的女性的BMI数据，并根据糖尿病史、吸烟、饮酒、身体活动、阿司匹林及其他抗炎药物的使用、维生素的使用、饮食以及结直肠癌家族史和肠镜检查等因素进行了调整，共发现114例早发性结直肠癌，诊断时的中位年龄为45岁。

结果显示，微胖人群和超重人群与结直肠癌风险相关性差不多，两组人群的结直肠癌风险分别增加了33%和37%，这已经足够吓人了。可是一旦BMI超过了30大关，步入了肥胖的阶段，结直肠癌风险瞬间成为了对照组的93%，增加了近一倍！这项研究说明了50岁以下的女性肥胖与早发性结直肠癌风险增加有关。

【2】Brit J Cancer：腰围与23种部位特异性癌症风险的关系

在一项针对近2290万韩国成年人的7年队列研究中，研究人员前瞻性地评估了WC与癌症风险之间的关系。通过使用与国家健康检查数据合并的索赔数据库，研究人员拟合比例风险模型来调查WC与23种最常见癌症之间的关联，并调整潜在的混杂因素，包括体重指数（BMI）。研究人员还评估了BMI对WC与癌症发病率之间关系的修饰作用。

该研究共确定了769871例癌症病例。WC与23种癌症中的18种呈正相关，并且每种性别的影响因部位而异。BMI对WC与癌症之间的关系的修饰作用在整个癌症部位也有所不同； 在大多数情况下，它减弱了这种相关性。对于口腔、喉部、食道、肺脏和绝经前乳房的癌症，BMI调整将这种相关性逆转为正相关（所有趋势P<0.001）。

由此可见，中心性肥胖与几种癌症的风险相关，并且独立于一般性肥胖。BMI介导作用的异质性表明不同的机制与不同的癌症部位相关。基于这些发现，应采取积极的策略来监测和预防中心性肥胖。

【3】Cell Metab：重新定义肥胖与疾病的关系！

近日，研究人员对BMI相关的代谢组和基因组进行了多组学分析，试图找到一个更准确的衡量肥胖的方法，对判断疾病的风险提供更精确的参考。

在这项研究中，研究人员分析了2396名志愿者的BMI数据，分析了上千种代谢物以及和肥胖相关的基因组，用代谢物水平建立了一个预测肥胖的模型，准确率可以达到80-90%。通过检测不同的代谢物水平可以成功分辨出“肥胖的种类”，将不同疾病的发生风险区别开来。而肥胖不太受到遗传因素的影响。

研究结果显示，代谢组水平和BMI密切相关。研究人员共筛选出49种和BMI有密切关系的代谢物，其中大部分是脂质（47%）和氨基酸（29%），也包括一些核苷酸和肽。研究人员用这些代谢物做了一个新的模型预测BMI，叫做mBMI。mBMI可以准确预测80-90%志愿者的真实体重，但是还有一部分mBMI与BMI相去甚远。不论BMI显示的是正常还是肥胖，都有可能出现和mBMI不匹配的情况。

此外，研究人员在诸多代谢物中找到了几种比较有标志性的，对它们与2型糖尿病和心血管疾病的风险之间的关联进行了分析。研究人员发现酪氨酸、丙氨酸等12种代谢物的水平与胰岛素抵抗呈正相关。在mBMI和BMI曲线重合的时候，BMI与心血管发生风险正相关。除了代谢组，研究人员还根据与肥胖有关的遗传因素，计算了BMI的多基因风险评分。但是，科学家们发现的那些与肥胖相关的基因突变，却并没有对肥胖的表型产生非常显着的影响。

Telenti博士强调，这种结合多种代谢物来评价肥胖和健康状况的方法依然停留在学术阶段，如果想要根据代谢物来对疾病进行预测，还需要更长时间的跟踪调查和临床试验的验证。

【4】Nat Commun：双管齐下治疗过度脂肪堆积

肥胖是II型糖尿病和心血管疾病发展的最大风险因素，不幸的是，单靠饮食显然不足以解决日益增长的肥胖问题，这就是为什么我们迫切需要以药物为基础的治疗方法。因此，Timo Müller博士和前中心成员Christoffer Clemmensen博士以及博士生Sigrid Jall等人开发了一个新的策略，双管齐下，抑制食欲同时增加能量消耗，从而减少多余脂肪堆积。

战胜饥饿感新疗法包括两部分：其中第一部分，人是恒温动物，为了保持恒定温度，特殊的脂肪细胞（棕色脂肪细胞）专门负责将能量转换为热量，”Clemmensen说道。“这一过程的关键机制是冷受体（TRPM8通道）活化，将冷信号传递给棕色脂肪。新治疗策略的两个组成部分之一“冷素（icilin）”，这是一个冷模仿分子，可以精确触发这种效应。”icilin激活TRPM8通道，在非寒冷环境下提升我们的新陈代谢率。“药物诱导肥胖小鼠TRPM8激活，刺激棕色脂肪燃烧，导致能量消耗和体重下降；第二部分旨在抑制食欲，从而减少热量摄入。研究人员使用了一种类似尼古丁的分子，激活大脑中尼古丁乙酰胆碱受体（nAChRs），这些受体位于下丘脑内一组特殊的神经元中，当它们被激活后，产生很强的饱腹感，食欲随之减退。研究人员并没有真的使用毒性较大的尼古丁，而是用毒性较小的二甲基苯基哌嗪（DMPP）。DMPP不仅导致肥胖小鼠食物摄入减少，而且还显着改善了葡萄糖代谢。

双管齐下在这项研究中，科学家们做出了一个重要改进，联合使用icilin和DMPP。与单独用药相比，新方法的减重效果更明显，葡萄糖代谢改善更显着，而且药效还得以持续。

研究人员准备在进一步实验中揭示为什么两种分子共同作用比单独使用更有效。“这项研究将提出药物分子机制和药物之间如何相互作用促进疗效的新见解，对肥胖症和糖尿病疗法发展产生重大影响。

【5】肥胖竟会导致肝癌？

很多人知道肝癌的发生与肝炎有关，但其实随着生活水平的提高，肥胖已经成为新的肝癌诱发新源头，美国疾病控制和预防中心2017年的一份报告显示，在过去的十年中，40％的癌症与肥胖有关，超过种子选手“吸烟”成为癌症发生发展的主要原因。肥胖通过诱发非NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)途径而导致肝癌发生发展，这一发现以“Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC”为题发表核心期刊《Cell》上。

大多数患有肝癌的肥胖者首先发展为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），然后是更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而导致肝硬化和肝衰竭，在某些情况下甚至导致肝癌的发生。然而，目前大多数指南将肥胖患者的肝癌检测限制在仅针对肝硬化患者。

这一发现意味着有一群可能有患肝癌风险的人，他们并没有接受过该疾病的筛查。换句话说，目前肥胖患者的肝癌筛查可能会遗漏一群有风险的人。Tiganis教授表示，“如果患有NASH或肝硬化并不是肥胖人群肝癌发生的唯一途径，我们就迫切需要开发生物标记物，以帮助确定哪些NAFLD患者可能有发生HCC的风险”。

为了弄清这一问题，该研究使用了动物模型和人体组织活检组织，这些组织活检由Wendy Brown教授及其来自莫纳什大学外科学系的团队提供。研究显示，肥胖-NASH-肝硬化途径是由一种名为STAT-1的蛋白触发所驱动的。不仅高脂饮食的小鼠会发展为肝癌，促进STAT-3信号传导也足以驱动肥胖小鼠中的肿瘤发展，且该发展完全独立于NAFLD之外，该研究为肥胖小鼠中NASH-肝硬化与肝癌的发展定义了两种不同的分子途径，为预防肥胖患者发生肝硬化或肝癌的进展开辟了道路。

目前有一些药物被批准用于针对STAT-1和STAT-3途径的其他疾病，然而，Tiganis教授表示，现在认为这些药物可以对预防肥胖人群肝癌的发展产生有益影响还为时过早。肝癌的标准化学治疗反应较差，在大多数情况下对总生存率没有影响。目前我们迫切需要的还是开发有针对性的治疗方法。