读书报告丨成人支气管扩张患者的多次呼吸洗脱结果测量

介绍

支气管扩张是一种慢性进行性肺部疾病，症状为反复咳嗽、咳痰、胸部感染和与健康相关的生活质量下降。目前，第1秒内用力呼气容积（FEV₁）用于监测肺功能， 但在轻至轻中度疾病中可能不敏感，对抗生素治疗也不敏感。因此，有必要在临床试验中探索更敏感的措施来监测疾病进展和衡量治疗效果。肺清除指数（LCI）源自多次呼吸清除（MBW）测试，是对通气不均匀性（VI）或不均匀气体混合的一种测量方法。关于支气管扩张的初步研究也显示出了希望，证明了LCI的有效性，在健康和疾病之间存在显著差异，与高分辨率计算机断层扫描评分显著相关，并且与FEV₁相比，对肺部疾病早期变化的敏感性更高。Verbanck及其同事证明，肺部疾病严重程度（支气管节段数量）的增加导致支气管扩张症的相关LCI增加，证明了LCI在这种疾病中的潜在临床应用  。

这些问题在支气管扩张症患者中尤为重要，他们是老年人，经常有多种合并症。研究其他MBW参数和当前LCI终点（起始气体浓度2.5%时的LCI）的灵活性是一个重要的研究领域，因为它可以提高该测试的可行性。如囊性纤维化（CF）所示，缩短的LCI（LCI^5.0）点（起始气体浓度5%时的LCI）可能是一种更可行的测量方法，与标准LCI（LCI^2.5)相似。此外，肺不同区域内的Ⅵ，即Ⅲ期分析，包括对流依赖区 （S_condVT）和扩散对流依赖区（S_acinVT），可以表征区域Ⅵ。两项研究表明，与健康相比，支气管扩张症的这些措施升高。然而，目前尚不清楚 S_condVT 和S_acinVT 是否为FEV提供了额外的生理信息或LCI，或者它们是否适合作为支气管扩张症介入研究的结局指标。

有必要进行进一步的研究，以调查替代的MBW参数，以确定它们是否具有作为支气管扩张临床试验的替代终点的潜力。为了获得研究人员和许可机构的认可，终点必须具有一系列支持证据，包括可接受的倾斜特性。

参与者

分析了2015年11月至2019年6月期间在英国5个中心招募参加BronchUK Clinimetrics研究的患者的数据。纳入标准是通过高分辨率计算机断层扫描对特发性或感染后支气管扩张症的经证实和记录的诊断，包括两个或多个肺叶（诊断和入组之间没有明确的时间线）、年龄⩾18岁、进行肺活量测定和MBW测试的能力，以及提供书面知情同意书。根据英国胸科学会指南，排除了其他病因，例如CF基因检测和原发性纤毛运动障碍。排除标准还包括怀孕以及在过去4周内当前或以前参与研究性医药产品的临床试验。通过在患者等候区宣传该研究的传单和研究协调员筛选诊所名单来确定符合条件的参与者。根据纳入和排除标准对感兴趣的参与者进行筛选。研究者分析了第一次临床稳定就诊的数据，即在过去4周内没有肺部恶化（横断面观察队列）。肺部恶化被定义为需要口服或静脉注射抗生素的急性呼吸道感染，如O'Donnell及其同事所述。该研究已获得伦理批准和前瞻性注册。

多重呼吸氮洗脱试验

有效的 MBW 测试是参加 BronchUK Clinimetrics 研究的必要条件。多次呼吸氮气洗脱（MBN2W）使用Exhalyzer D机器和Spiroware软件版本3.1.6（Eco Medics AG）进行测试，以得出所有MBW指数。

在研究开始之前，所有站点的操作员都完成了MBW测试的标准化培训和认证过程。受试者被要求完成至少两项有效且可重复的试验。根据惰性气体共识声明，在三项试验中，功能残余容量（FRC）与FRC中位数相差>25%的测试被自动拒绝。FRC或LCI变异性>10%（最大值和最小值之间的差异）引发了进一步的调查。LCI^5.0是根据起始气体浓度5%（即5%N2）的冲洗终点LCI确定的，LCI^2.5是根据示踪气体起始浓度0.025（即2.5%N2）的冲洗终点确定的。 只有那些至少有三项有效试验的检验才用于计算变异系数（CV%）和III期参数（S_condVT和SacinVT）符合惰性气体冲刷测量的共识声明。S_condVT 反映了传导气道中发生的通气异质性，其中气体输送由压力梯度的差异驱动，因此由对流驱动。SacinVT被认为反映了发生在肺腺泡区域内外的通气异质性，其中气体运输由浓度差异驱动，因此由扩散驱动。S_condVT和SacinVT的如前所述，使用Spiroware版本3.3.1计算相对于潮气量的VT（即Ⅲ阶段斜率乘以以升为单位的过期体积以产生体积归一化Ⅲ阶段斜率），如前所述，与所有呼吸中位数偏差 ⩾25% 的小呼吸被排除在S_condVT或SacinVT计算（由软件自动执行）。所有MBW测试都由训练有素的人员使用预定义的技术和质量标准集中读取，以确保测试的有效性和结果的推导。

肺活量测定

根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准进行MBW检测后进行肺活量测定，并记录FEV₁、25%～75%的用力呼气流量（FEF_25-75）、用力肺活量（FVC）和FEV₁/FVC比值。记录每个参与者最后一次给药的支气管扩张剂的时间。

统计学

统计分析采用 SPSS (IBM) (version 25)、Prism (version 8.3.1; GraphPad Software) 和 MedCalc (MedCalc Software) (version 19.6) 软件进行。采用学生 t 检验和皮尔逊卡方检验对疾病组和健康对照组的受试者特征进行总结和比较。MBW 测量的测试内重复性采用至少包含三次试验的CV%进行评估。此外，还检查了布兰-阿尔特曼图（即第一次和第三次冲洗之间95%的一致性界限）。使用配对样本t检验来比较MBW测量的CV%和测试时间长度。结果显示了P值和置信区间。所有 MBW 参数的z值均根据健康研究人群计算得出。对于肺活量值，z-分数是根据参考数据计算得出的。LCI^2.5、LCI^5.0、S_condVT和 S_acinVT z-分数>2被视为异常。FEV₁、FEF_25-75和 FVC z-分数低于-2视为异常。采用独立样本t检验来比较健康与疾病。使用散点图和皮尔逊相关系数评估肺活量（目前肺功能测量的黄金标准）和 MBW 参数 z 分数之间的关系。相关性分为强（⩾0.7）、中（⩾0.5～0.69）、弱（⩾0.30～0.49）或无相关性（<0.29）（23）。LCI^2.5、LCI^5.0、S_condVT和 SacinVT的灵敏度是通过总结MBW结果异常但肺活量测定结果正常的个体比例来探讨的。计算了灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值。灵敏度百分比定义为测试结果异常的患者百分比。特异性定义为结果正常的对照组受试者的百分比。阳性预测值（异常结果表明存在支气管扩张的概率）定义为真阳性人数/（真阳性人数+假阳性人数）×100。阴性预测值（正常结果表明没有支气管扩张的概率）定义为真阴性率/（真阴性率 + 假阴性率）×100（数值范围为 0～100%，100%表示结果完美）。此外，所有测量指标的接收者操作特征（ROC）曲线（ROC 曲线下面积 [AUCROC] 和标准误差）均用于评估和比较诊断准确性（值为 0～1，1 表示结果完全准确）。AUCROC 曲线的比较方法如前所述。

研究结果

大多数支气管扩张症患者（64%）为女性，平均年龄为66岁，肺功能轻度至中度受损，以 FEV1% 预测值衡量。患者在过去一年中平均有2.5次（标准差 [SD] = 2.1）肺部恶化。135名健康志愿者登记并尝试了MBW和肺活量测量。有88人获得了有效的成对MBW和肺活量数据，并被用于本次分析；135人中有14人（10%）的肺活量测试无效，135人中有6人（4.4%）的预测FEV₁1%<80%，135人中有27人（20%）的MBW测试无效。

LCI^2.5与FEV₁ z评分之间的关系为中等强度（r=-0.54）（图1A）。LCI^2.5灵敏度较高，132例患者中有55例（42%）LCI^2.5异常，但FEV₁ z评分正常。LCI^5.0与FEV₁ z评分之间的关系也是中等强度（r=-0.53）（图1B）。结果表明，LCI^5.0的灵敏度较高，132 位患者中有 48 位（36%）LCI^5.0异常但FEV₁ z评分正常。

S_condVT与FEV₁（r=-0.35）和 S_acinVT与FEV₁ z评分（r=-0.38）之间的关系较弱（图2A和2B）。91例患者中有 19例（21%）S_condVT异常但 FEV₁ z评分正常，但91例患者中有17 例（19%）S_condVT 正常但FEV₁ z评分异常。58例患者中有9例（16%）S_acinVT 异常但FEV₁ z评分正常，但58例患者中有14例（24%）S_acinVT 正常但 FEV1 z 评分异常。

LCI^2.5和FEF_25-75 z评分之间的关系较弱（r=-0.44）（图3A），但LCI^2.5的灵敏度较高，132例患者中有59例（45%）LCI^2.5异常，但FEF_25-75 z评分正常。LCI^5.0和FEF_25-75 z分数之间的关系也很弱（r=-0.42）（图3B）。结果显示，132例患者中有52例（39%）LCI^5.0异常，但FEF_25-75 z评分正常。S_condVT 与FEF_25-75之间没有关系（r=-0.22），S_acinVT与FEF_25-75 z评分之间也没有关系（r=-0.13）。

表2显示了各MBW参数与支气管扩张诊断之间的一致性。 

如 ROC曲线所示，LCI^2.5对支气管扩张症患者和健康对照组患者的诊断准确性最高，其次是LCI^5.0、FEV₁、S_condVT、FVC、S_acinVT和FEF_25-75（图4和表3）。 比较ROC曲线，从统计学角度看，LCI^2.5比所有肺活量参数都更敏感和特异（区域间差异范围为0.07～0.18; P<0.05）。与FEF_25-75和FVC相比，LCI^5.0的灵敏度和特异性更高（区域之间的差异范围为0.16～0.12；P<0.05），但LCI^5.0的 AUC^ROC与 FEV₁的 AUC^ROC 之间没有差异（AUC^ROC之间的差异=0.05；P=0.09）。 

讨论

这是第一个在来自大量支气管扩张受试者和健康对照受试者的高质量数据中探索一系列MBW参数的结果测量特性的研究。

LCI^2.5和LCI^5.0之间的可重复性、敏感性和特异性与使用相同的MBN2W系统和其他MBW设备对CF和原发性纤毛运动障碍的研究一致。与LCI^2.5相比，LCI^5.0节省了有意义的时间，这凸显了在未来潜在的试验和临床实践中使用LCI^5.0的可行性的增加。

这是支气管扩张中MBN₂W数据的最大的研究，探索了一个有数据的亚组的Ⅲ期分析指标，与S_acinVT相比，S_condVT比例升高（值大于正常[ULN]的上限），说明患者腺泡气道的对流依赖VI可能比扩散依赖VI受影响更大。

在临床上，可能需要不止一种类型的评估来描述支气管扩张受试者的肺功能。其他研究组通过结合体积描记术、肺活量测定和气体转移评估，已经有效地确定了功能亚组的特征。MBW参数可能是工具包中的另一个重要工具，以我们进一步了解肺病理生理学，表征肺功能，并确定支气管扩张的可治疗特征。

 局限性

BronchUK的研究只纳入了特发性和感染后疾病的患者，这限制了研究结果对某些病因的适用性。慢性阻塞性肺疾病和哮喘是支气管扩张患者常见的共病，MBW对这些其他病因和/或共病的进一步研究也将有帮助。重要的是，没有成像数据和肺功能数据，这限制了研究的特异性估计。使用更新的软件重新计算测试时间可能导致了更早的测试终止和LCI^2.5和LCI^5.0测试时间的差异。使用Spiroware版本3.3.1计算的LCI^5.0所节省的时间需要进一步的探索。

未来发展方向

参考数据包括老年年龄范围，所有感兴趣的参数，如儿童年龄范围，是未来研究的一个重要领域，以帮助解释其他成人呼吸系统人群的MBW参数。所有的MBW数据都是特定于设备和软件的（使用螺旋图元3.3.1版本重新计算），参考范围不能外推到其他设备（如六氟化硫MBW、其他MBN₂W设备）或软件版本。

总结

在这项研究中，我们提供了新的证据，证明LCI^2.5和LCI^5.0与肺活量测量法相比，在区分健康与支气管扩张疾病方面具有良好的测试内重复性和更高的灵敏度。LCI^5.0比LCI^2.5更快、更可行。S_condVT和S_acinVT指数可提供额外的生理信息，但由于测试内变异性较大，因此在解释这些指数时需要谨慎。还需要进一步的研究来证明LCI^2.5和LCI^5.0的检测间可重复性和响应性。