Redox Biology: ROS与钙离子在神经退行性疾病中的相互关系

根据类型和产生量的不同，活性氧ROS既可以通过影响靶蛋白作为信号分子，也可以通过破坏细胞成分作为有害的氧化应激源。而钙离子一方面可以通过控制膜电位、调节ATP的产生、影响钙调蛋白或钙调素等蛋白质，产生广泛的作用范围；另一方面线粒体内过高的钙离子水平也可以有效地诱导和触发细胞死亡。当钙离子在细胞内外流通时，细胞会不断地产生ROS。鉴于钙离子和ROS的作用范围广泛且信号通路重叠，越来越多的证据表明，两者的相互作用对神经退行性疾病的发生和发展具有重要意义。2020年8月来自苏黎世联邦理工学院的Madreiter-Sokolowski团队在Redox Biology上发表了一篇综述，旨在提供ROS和钙离子在神经退行性疾病中的相互作用，以及利用这些相互作用开发新的治疗策略的可能性。

1ROS

ROS具有不稳定、寿命短且活性高的特点，这些特点导致其既可以作为信号分子发挥作用，又可能给细胞带来潜在的氧化应激伤害，因此在生理状态下，机体严格控制ROS的稳态。低水平的ROS能够通过抗氧化酶的适应性上调来增强细胞防御机制，从而维持健康和寿命。而过高的ROS水平会导致蛋白质、脂质和DNA的损伤，导致大量的氧化应激，引发神经退行性疾病。其中由于缺乏修复机制和组蛋白来包装和排序DNA，线粒体DNA特别容易受到ROS诱导产生损伤，但同时大多数内源性ROS又来源于线粒体氧化磷酸化，这就可能形成一个恶性循环。除了内源性ROS的产生，各种外源性物质如空气污染物、烟草烟雾、重金属、紫外线等也会产生ROS，从而参与到机体信号转导和细胞防御机制中。

2钙离子

钙离子作为多功能的第二信使参与细胞内广泛的过程，包括信号转导、神经递质释放、肌肉收缩和受精等。线粒体外膜通过电压依赖性阴离子通道（VDAC）对钙离子具有很强的通透性，而钙离子跨线粒体内膜的转运则受到很大限制。线粒体基质中大量的钙离子积累可以刺激线粒体通透转换孔（MPTP）的形成和开放，导致钙离子和凋亡因子释放到细胞质，诱导细胞死亡。

图1.细胞内ROS和钙离子的动态平衡

3钙离子对线粒体ROS的影响

实验观察表明，在生理条件下，钙离子可以减少线粒体呼吸链复合物Ⅰ和Ⅲ的ROS泄露；但在病理条件下却能增加ROS的产生。此外，线粒体钙摄取与线粒体膜电位解偶联有关，这种关联可能会通过扰动线粒体内膜的pH梯度而促进ROS的生成，进而影响ROS形成位点的拓扑结构和线粒体呼吸速率。值得注意的是，线粒体Ca2+单向转运蛋白（MCU）也被证明可以通过影响线粒体与钙离子的结构性负荷触发ROS的产生。

4ROS对线粒体钙离子的影响

线粒体电子传递链（ETC）是细胞内ROS产生的主要位点。体内实验在大鼠肾脏线粒体和心肌细胞中发现了NOX4，共聚焦显微镜也显示NOX4与ATP合成酶共定位，提示NOX4可能至少间接影响线粒体钙稳态。此外，线粒体内膜的主要钙通道MCU受ROS调节，当MCU活性增强时，线粒体内的钙离子水平会相应升高。

5神经退行性疾病中ROS和钙离子的串扰

各种神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症等，都与氧化应激引起的生化改变和细胞损伤有关。研究发现钙离子可以通过ROS对原代星形胶质细胞进行诱导，从而使线粒体形态重塑。在阿尔茨海默病模型中，通过过度激活IP3R和早老素，钙离子信号可以刺激线粒体产生大量的ROS，这可能也是疾病发生发展的一种重要机制。神经退行性变相关的活性氧的产生扰乱了内质网和线粒体之间的钙流量。实验发现，与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白β可以通过氧化应激降低质膜的完整性，从而引起细胞钙超载。此外，在衰老和神经退行性疾病中，参与维持钙离子稳态的蛋白也会受到直接影响。

6总结

本文讨论了ROS和钙离子在许多机制中是密不可分的，两者通过相互调控，共同促进了神经退行性疾病的发生发展。钙离子影响活性氧的产生，而ROS可以反过来调节钙离子水平和相关蛋白的活性，保证和控制细胞间的钙流量。以上综述可以帮助我们了解由钙离子或ROS稳态失衡引起的神经退行性疾病的可能的发病机制，为寻找新的治疗策略奠定理论基础。