JNCI：DPYD变异能够作为5-FU在结肠癌辅助化疗中毒性的预测因子(NCCTG N0147)
2014-11-12 MedSci译 MedSci原创
研究背景：5-FU在体内的分解经过3个酶促催化步骤完成，其中二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimide dehydrogenase，DPYD/DPD）是嘧啶类分解代谢的起始和限速酶，将5-FU还原为二氢氟尿嘧啶（FUH2），再经过另外2种酶催化形成最终代谢产物经肾脏排出体外。DPYD作为5-FU分解过程的关键酶，其活性高低直接决定了5-FU进入合成代谢和产生核苷酸类似物的量。药代动力学研究显示
研究背景：
5-FU在体内的分解经过3个酶促催化步骤完成，其中二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimide dehydrogenase，DPYD/DPD）是嘧啶类分解代谢的起始和限速酶，将5-FU还原为二氢氟尿嘧啶（FUH2），再经过另外2种酶催化形成最终代谢产物经肾脏排出体外。DPYD作为5-FU分解过程的关键酶，其活性高低直接决定了5-FU进入合成代谢和产生核苷酸类似物的量。药代动力学研究显示DPYD活性缺乏可导致5-FU体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，导致5-FU在血浆中浓度的升高，细胞毒性也相应增强，从而引起毒副反应的发生。迄今为止已确定DPYD基因有近40种不同的突变和多态性，其中DPYD×2A、D949V及I560S已被研究证实与5-FU的毒性增加相关。然而，他们在5-FU为基础的联合治疗中各自的作用，目前仍存在一定的争议，需要在系统的、具备正规的临床资料的大宗病例对照试验研究中进一步得到证实。
研究方法：
本研究入组2886 名III期结肠癌患者，在随机III期临床试验中给予FOLFOX或FOLFIRI辅助治疗，单独或联合西妥昔单抗，并检测了功能性缺失型的DPYD变异与药物毒性之间的关系。研究采用Logistic回归分析评估单变量和多变量相关关系。所有统计检验均为双侧。
研究结果：
在获得完整的不良事件（AE）的数据的2594例患者中，3级或更大的5-FU不良事件在DPYD×2A、I560S及D949V携带者中的发生率分别为22／25（88%）、2／4（50%）和22／27（81.5%）。在DPYD×2A（比值比[OR] = 15.21，95%置信区间[CI] = 4.54～50.96，P <0.001）和D949V（OR = 9.10，95% CI为3.43～24.10，P <0.001）变异中发现，他们与3级或更高的5-FU不良事件的发生存在统计上显著相关关系。在多变量相关分析中同样地发现了上述的有统计学意义的相关关系。在统计分析中，DPYD×2A变异特异性地与不良事件中的恶心/呕吐（P =0.007）和中性粒细胞减少（P<0.001）显著相关，而D949V变异则与脱水（P =0.02）、腹泻（P=0.003）、白细胞减少（P =0.002）、中性粒细胞减少（P <0.001）及血小板减少（P<0.001）显著相关。虽然两个携带I560S变异的患者发生大于3级5-FU相关不良事件，但由于其发生率较低（P =0.48），暂无法证明此在统计学上的具有显著相关关系。
研究结论：
本研究为迄今为止规模最大的相关研究。研究发现在以5-FU为基础的辅助化疗患者中，DPYD变异（DPYD×2A和D949V）与3级或更高的5-FU 不良反应的发病率的增加在统计学上具有显著的相关关系。
原始出处：
Lee AM, Shi Q, Pavey E, Alberts SR, Sargent DJ, Sinicrope FA, Berenberg JL, Goldberg RM, Diasio RB: DPYD Variants as Predictors of 5-fluorouracil Toxicity in Adjuvant Colon Cancer Treatment (NCCTG N0147). J Natl Cancer Inst 2014, 106.
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