病例讨论：发现第二性征发育异常11年，血糖升高5年

MedSci提问：该患者诊断为何病？

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唐欣  周薇薇  张翼飞  孙首悦  蒋怡然  宁光   上海交通大学附属瑞金医院内分泌科  

患者，男，24岁。发现第二性征发育异常11年，血糖升高5年。患者足月顺产，出生时体重2.7 kg，出生后按男孩养育，母乳喂养，自幼身高增长速度快于同龄人，成绩中等。 

至青春发育期出现双侧乳房发育，未出现声音变粗，无喉结突出，无腋毛生长，仅少量阴毛生长，偶有晨勃，于5年前在外院检查染色体发现为47，XXY，诊断为克氏综合征。给予绒毛膜促性腺激素、丙酸睾酮（肌注）以及十一酸睾酮（口服）共约1年时间，阴毛较前增多，仍然没有腋毛生长，声音无明显改变，无喉结突出，乳房维持治疗前大小，身高无明显增长，晨勃频率增加，无遗精。

1年后自行停药。同年因口渴、多饮、多尿、消瘦至医院检查，查随机血糖为14.7 mmol/L，诊断为1型糖尿病，用胰岛素治疗，每日皮下注射74 U，血糖即可以控制在10 mmol/L，后改用国产胰岛素泵治疗。期间，胰岛素的用量逐渐增加，目前每日胰岛素用量达280～300 U，血糖仍然控制不佳，空腹血糖16～18mmol/L，餐后2 h血糖多在20～24mmol/L，HbA_1c为10%～16%，6年前出现1次出冷汗、面色苍白、全身疲乏无力，卧床不起，当时测血糖为4.9 mmol/L，未进食，大约4 h后症状逐渐缓解。为进一步诊治来我院就诊。近来未监测血糖，无视力下降以及下肢浮肿，偶有四肢麻木、针刺感，体重稳定在79 kg左右。

既往史：既往体健。否认肝炎、结核病史，5岁时曾行阑尾炎手术，曾受两次外伤，伤及腰部、骶尾部和肘膝关节处。无输血史。否认药物食物过敏史，预防接种史随社会。

个人史：出生原籍，否认疫水毒物接触史，自由职业，无烟酒嗜好。

婚育史：未婚未育。

家族史：父亲身高175 cm，母亲身高160 cm，否认家族类似疾病史。有高血压家族史。

体格检查

身高176 cm, 体重79 kg, BMI 25.50 Kg/m²。BP: 127/87 mmHg, 上部量65 cm,下部量80 cm,指间距140 cm。

神志清，精神佳，体型中等。发音男声。后颈部、双肘关节伸侧、双膝关节伸侧可见局限性色素沉着，伴有局部皮肤粗厚、脱屑，双下肢胫前有斑片状浅褐色色素沉着。 浅表淋巴结未及肿大。颈背部可见脂肪垫。

第二性征检查：无喉结，无胡须，有乳房发育，少量阴毛、无腋毛。外生殖器检查：阴茎短小呈幼稚型，睾丸大小约2 cm ×3 cm。

实验室检查

肝功能：谷草转氨酶 57 ↑IU/L(参考值10～42 IU/L) ，γ谷酰胺转肽酶 122 ↑IU/L(参考值7～64 IU/L)；

肾功能：尿酸 458 ↑µmol/L(参考值160～430 µmol/L)；

血脂：甘油三脂 4.61 ↑mmol/L(参考值0.56～1.70 mmol/L)，胆固醇 6.06 ↑mmol/L(参考值2.33～5.70 mmol/L)。

表1  OGTT+IRT+C肽检查结果   

	0	0.5 h	1 h	2 h	3 h
血糖(mmol/L)	10.3	13.4	14.3	16.2	17.8
胰岛素(µIU/ml)	45.98	34.48	38.51	227.9	51.28
C肽(ng/ml)	1.27	1.52	1.69	2.25	2.78

  HbA_1c：9.70%↑(参考值4.7%～6.4%)； IAA：3.13％(参考值＜5%) ； GADab：0.90 U/ml(参考值 0～7.50 U/ml)； ICA：0.30(参考值 <0.95)；   性激素全套：促黄体生成素11.96 mIU/ml(参考值1.3～10.1 mIU/ml)，促卵泡成熟素20.28 mIU/ml(参考值1.4～13.6 mIU/ml)，催乳素15.16 ng/ml(参考值2.6～18.1 ng/ml)，雌二醇19.00 pg/ml(参考值25～107 pg/ml)，孕酮＜0.10 ng/ml(参考值<0.1～0.2 ng/ml)，睾酮0.65 ng/ml(参考值1.8～8.4 ng/ml)，游离睾酮 2.84 pg/ml(参考值8.69～54.69pg/ml)，雄烯二酮(进口) 1.71 ng/ml(参考值0.14～3.10 ng/ml)，DHEA-S 222.70 µg/dl(参考值238.4～539.3 µg/dl)。

 

特殊检查

B超：脂肪肝（肝内脂肪分布不均），胆囊胰体脾肾未见明显异常；

眼底照相：糖尿病视网膜病变Ⅰ期；

神经传导：双侧腓肠神经、胫神经、尺神经、正中神经传导速度减慢；

双肾GFR：左肾为69.18 ml/min，右肾为69.98 ml/ml；

骨密度：腰椎骨质疏松；股骨头骨量减少；

患者入院后给胰岛素泵持续皮下注射优泌乐，日总量为72U, 同时口服格华止，0.5 g，每日1次或每日2次 ，血糖在13～17 mmol/L之间。后改用三餐前注射诺和灵R早28 U，中20 U，晚18 U，睡前注射诺和灵N,18 U,血糖仍然在12～24 mmol/L。之后完全停用胰岛素，改用文迪雅，每次4 mg，每日1次；格华止0.5 g，每日3次，血糖仍然波动在16～25 mmol/L；后文迪雅加量每日8 mg；格华止0.85 g，每日2次；加用诺和龙，每次4 mg，每日3次；血糖控制仍不理想，在14.4～18.0 mmol/L间波动，随即停用口服降糖药物，改用单用静脉胰岛素治疗，结果患者血糖出现显著下降，最低为8 mmol/L(此时静脉胰岛素用量为1 U/h)。血糖稳定后撤泵改用三餐前注射诺和灵R早16 U，中14 U，晚14 U，睡前注射诺和灵N 20 U,血糖仍然在12～24 mmol/L。

 

MedSci答案：Klinefelter综合征合并胰岛素抵抗
Klinefelter综合征（KS），又称为先天性睾丸发育不全综合征，也称XXY综合征。

讨论

Klinefelter综合征（KS）于1942年首次由Klinefelter描述，故又称为克氏综合征，1959年Jacobs证实KS是由于患者较正常男性多了一条X染色体（47，XXY）所致，是一种常见的性染色体数目异常疾病，其最常见的典型核型为47，XXY，约占KS的90%。KS的临床特征为小睾丸、男子女性型乳房、类无睾体型和体毛稀少^[1]。患者通常自幼身高增长迅速，青春期后及成人期睾酮水平下降，促性腺激素水平（FSH、LH）升高，睾丸体积通常小于10 ml，第二性征发育不全表现，无生殖能力，且乳腺癌发病率高该名患者的临床表现非常典型，其实验室检查及染色体核型分析均支持Klinefelter综合征的确诊。

47,XXY

KS的代谢特征早已有描述，1987年报道了该征合并了黑棘皮病和糖尿病,约有20%的KS患者伴有糖耐量受损，8%伴发糖尿病^[2,3]。 KS合并糖尿病的机制不清，Yesilovn等^[4]对13例KS患者及年龄、BMI相匹配的9例健康男性，进行了高胰岛素正葡萄糖钳夹试验，38.5%患者表现为胰岛素抵抗及空腹血糖升高。Bojesen等^[5]同样发现KS患者体脂比例明显增高、胰岛素敏感性下降，存在胰岛素抵抗。该名患者血糖及胰岛素水平偏高，C肽水平正常，IAA、GAD、ICA均为阴性，皮下注射胰岛素或使用皮下胰岛素泵时血糖下降不明显，且胰岛素用量较大，而这种现象可以通过直接静脉内给予胰岛素来纠正。由此我们推测Klinefelter综合征存在皮下胰岛素抵抗，这是由于个体皮肤通过某种机制阻碍或延迟了胰岛素由皮下向循环的吸收过程，从而导致血糖升高及一系列代谢紊乱现象。

Klinefelter综合征目前尚无有效的治疗方法，青春期后长期乃至终身的雄激素补充是治疗该病的主要措施，主要是促进患者的第二性征发育，改善其精神状态，提高生活质量，预防并发症。而由于男性乳房发育的恶变率较高，首选手术治疗。而对于Klinefelter综合征患者糖尿病及胰岛素抵抗的治疗，目前尚无文献报道。

不过，全球有超过100例报道，在怀孕时，通过IVF技术改变染色体，并成功生育正常儿童的案例！