吕朝晖：噻唑烷二酮类药物用于中国2型糖尿病患者的疗效和比较效果证据

在5月10日下午举行的2014北大糖尿病论坛“口服降糖药物的中国证据-经典药物”专场中，中国人民解放军总医院的吕朝晖教授介绍了“噻唑烷二酮类药物用于中国2型糖尿病患者的疗效和比较效果证据”。

噻唑烷二酮类药物（TZDs）是20世纪80年代发现有降低血糖和增加胰岛素的敏感性和改善糖代谢作用的化合物。包括一系列具有2.4-噻唑烷二酮结构的化合物，这些化合物具有不同的侧链取代基，因而药理特点各有不同。TZDs包括曲格列酮（因可引起肝脏毒性，现已禁用）、罗格列酮和吡格列酮，统称为格列酮类药物。

罗格列酮和吡格列酮都经历了很多风风雨雨。罗格列酮在其巅峰时期遭遇增加心血管风险的质疑而一蹶不起，尽管2013年FDA建议放宽罗格列酮使用限制，但已乏力回天。而吡格列酮于2011年在法国一项回顾性队列研究中被发现与膀胱癌风险增高相关而被法国和德国相继宣布停用，2014年4月8日又因隐瞒与其相关的膀胱癌风险被美国法院判以90亿美元的重罚。大家纷纷猜测，是否罗格列酮的昨天，就是吡格列酮的明天呢？

上述事件的发生均来自国外的循证证据，事实上，罗格列酮和吡格列酮自进入中国市场，也有大量的国内研究数据。搜索1999~2014年发表的TZDs药物文献，万方数据库和中文科技期刊全文数据库分别可检索到1000多篇。但其中随机对照（RCT）研究很少，且多为单中心、小样本量的研究。以下是TZDs药物在中国2型糖尿病患者中使用的疗效及安全性证据。

尽管FDA和欧盟对TZDs药物提出诸多限制，但ADA和我国的最新糖尿病指南对于TZDs药物在糖尿病治疗中的地位推荐并未改变，仍将其作为二线药物的选择之一（见上图）。说明尽管安全性遭受质疑，但TZDs药物对糖尿病的疗效还是备受肯定的。

从2003年到2013年间的代表性中国研究数据可看出，与安慰剂比较，4mg罗格列酮可降低HbA1c达0.5~1.0%，8mg罗格列酮可降低HbA1c达0.6~1.44%。15~30mg吡格列酮降低HbA1c幅度为0.5~0.7%。新版和旧版CDS指南中，对TZD类药物降糖效果的描述均为可降低HbA1c达1.0~1.5%，可能更多地参考了国外数据。

研究显示，以二甲双胍作为活性药物阳性对照，罗格列酮和吡格列酮均显示出不弱的降糖疗效。罗格列酮或吡格列酮与磺脲类合用对2型糖尿病的控制也有很好的效果，进一步有效降低空腹血糖和HbA1c。尽管TZDs和磺脲类的药物作用机制正好覆盖2型糖尿病的两大发病机制（胰岛素缺乏和胰岛素抵抗），但因磺脲类也会带来体重增加的不良反应，二者的联用已逐渐被TZDs和二甲双胍的组合替代。

纪立农教授最新发表的一项研究评估了在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中使用文达敏（二甲双胍和罗格列酮复合制剂）或增加二甲双胍的有效性和安全性，为期48周的观察结果显示，二甲双胍联用罗格列酮在改善HbA1c、空腹血糖和餐后血糖的幅度均明显大于单纯增加二甲双胍剂量组，也能更好地改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性，但在血脂和体重改善方面不如二甲双胍组。

另外，有研究显示，罗格列酮对多囊卵巢综合症有一定的治疗效果，与生活方式和生活方式+二甲双胍相比，生活方式+罗格列酮治疗恢复排卵率更高。但因其安全性质疑，并不作为指南的推荐治疗。

TZDs的常见不良反应包括对肝功能影响、水肿和水储留、体重增加、血液稀释、贫血等，但人们更关注的是TZDs对心肌梗死和心血管事件的影响、加重和引起充血性心力衰竭的风险，以及吡格列酮潜在增加膀胱癌的风险。我国的不良反应的相关研究数据均为轻度的常见不良反应，可经治疗或停药后恢复。

在罗格列酮心血管事件方面，我国仅在少数研究中有相关严重不良事件的描述，暂无中国人群的大型临床研究证据，但国外研究显示，罗格列酮明显增加心血管风险和死亡率，用药时间越长，风险越大。而吡格列酮有心血管保护作用，是目前被证实有降低血管风险确切证据的三种降糖药物之一（另外2个是二甲双胍和阿卡波糖）。

在吡格列酮增加膀胱癌风险方面也主要是国外研究，国内研究缺乏。我国台湾的一项人群研究显示，总体上吡格列酮增加30%膀胱癌风险，但校正年龄、性别及膀胱癌危险因素后，风险比有所下降；同时发现，吡格列酮疗程时间越长或吡格列酮累计剂量越大，风险率越低（疗程＞24个月，累计剂量＞28000mg患者，未发生膀胱癌）。

吕朝晖教授总结，TZDs与安慰剂及活性药物相比，可以提到胰岛素敏感性，降低血糖（HbA1c降低幅度为0.5~1%）；TZDs不良反应包括体重增加、轻度水肿、血红蛋白呈血液稀释性降低，但程度多较轻微，很少构成临床严重问题；中国人群研究中报道TZDs对心血管事件、代谢综合征、骨代谢比率影响的研究少，且质量不高；吡格列酮与膀胱癌的研究目前尚停留于现象的发现，且不同研究结果不一，缺乏中国人群研究结果；因此，迫切需要针对我国人群的、设计严谨、大样本量、多中心研究，包括前瞻性队列或横断面研究，以获得有关TZDs药物安全性的更多中国数据和使用建议。