未来科学大奖得主卢煜明:利用DNA检测提高病人生存率
2018-05-30 新浪 新浪
北京时间5月26日下午，“未来论坛X深圳峰会”将在深圳人才公园求贤阁盛大开幕，与科学家、行业企业领袖和政府官员一起，围绕基础科学研究、产业成熟应用等热点话题坐而论道。美国科学院外籍院士，英国皇家学会院士，2016 年未来科学大奖-生命科学奖获奖者香港中文大学医学院副院长卢煜明教授发表了题为《Towards Cancer Screening Using Circulating DNA》的演讲。鼻
北京时间5月26日下午，“未来论坛X深圳峰会”将在深圳人才公园求贤阁盛大开幕，与科学家、行业企业领袖和政府官员一起，围绕基础科学研究、产业成熟应用等热点话题坐而论道。美国科学院外籍院士，英国皇家学会院士，2016 年未来科学大奖-生命科学奖获奖者香港中文大学医学院副院长卢煜明教授发表了题为《Towards Cancer Screening Using Circulating DNA》的演讲。
鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。卢教授提到在广东鼻咽癌发病率较高，如果能早期检测到鼻咽癌，病人就会有较高的生存率，但目前香港76%的病人都是在第四期才能被检测出来。
如何在血液中快速检测EB病毒，卢教授表示，利用最新发明的DNA检测技术，60%的病人可以在发病的第一期就可以检测到，大大地提高了病人的生存率，最后，卢教授表示该技术在未来几年可以在临床进行验证。
以下为演讲全文：
卢煜明：
各位午安，各位领导，今天很高兴有机会同大家分享一下我最近的研究！
我通常讲学的时候是很少用普通话的，因为我的香港的口音可能重一点，请各位多多包涵。
我是从血液内部做DNA诊断，我们的血有两部分，其中一部分是血细胞，比如说红血球，下面那个黄色的液体是血浆，我是从血浆里边找DNA。其中一个项目，可不可能用血浆DNA去诊断癌症，其中一个癌症我做的是鼻咽癌，因为在南中国尤其是广东这个地方非常常见，比如说一个广东的男人，好像我一样，一生里面得癌症的机会是1/39，我们就在想有什么方法可以血里诊断癌症？
癌症是很奇怪的，因为癌细胞和EBV病毒是有密切的关系的，我就在有想有没有癌细胞会把EBV病毒放到病人血液里，当我同同学讲想法的时候，很多同学告诉我你这个想法是不能够做出来的，很多人，99%的里，其实在身体里是有EBV病毒，他们就想如果我用EBV病毒应该会产生假阳性的。当时我在想，我还年轻，可以试一试，看看行不行？
做出来以后，发现是行的，左边红色是鼻咽癌病人的，右边是正常人的，可以发现用这个方法可以把有癌症的没有癌症病毒分开出来。
还有人问，是不是这些有癌症的病人，他的血液里有病毒呢？
其实不是，我见到的是一点点EBV病毒，几年前我做了一些研究，去找病毒片段，发现其实这个病毒不是活生生的病毒，是一个死掉、分裂出去的病毒的DNA。
还有很多病人在做了治疗会问医生，我的治疗有没有效？因此我们要看看这个技术，可不可以告诉我们的病人，他的治疗有没有效？
现在鼻咽癌最常用的方法就是电疗，电疗以后DNA会上升，因为电疗把癌细胞杀掉了，但是杀掉以后把DNA留下来了，然后就你看到下面是减少的，告诉我们治疗是有效的。如果我们不用电疗，比如说用手术，在手术过程当中，当医生把癌细胞拿出来之后，你可以看到病毒的DNA会上升，不过后来很快没有了，几个小时以后就没有了。因此你可以看到，用这个技术，我可以告诉病人，每一个小时内，他的病情状况是怎么转变的。
比如说这个病人在治疗以前，病毒水平在血浆内高，在电疗以后降了，然后癌细胞再升了之后，然后治疗之后再降，所以每一天你可以告诉病人，你的病情是什么样。
比如说如果这个病人状态很好，治疗以前很高，治疗以后水平就很低了，在很多年以后也是很低，因此这些病人他们其实病被治愈了。
不过我们不知道，这个技术有没有可能告诉我，一个健康的人，比如说我现在有没有潜在癌症？因此我们很想去做研究，去发现一下。这个研究是很有用的，因为这个病同其他癌症一样，如果我们很早期就知道，比如说第一期，蓝色的这条线，那他的生存率非常高，你可以看到生存率超过90%。如果我们是第四期才发现，就是下面这个，每一次一个病人死亡之后，这个线就会下降，如果是第四期才发现出来的话，他的生存率是65%。问题是在香港来说，现在76%的EBV病人要到第三期，到第四期才被发现。因此我就想做一点东西，把这个状况改变。
我就想看看有没有可能用DNA技术早一点找出病人，因此我们想做一个研究项目，要用三年的时间，在香港去筛查20000个市民，我们要做其中发病率最高的，就是男性，是40—60岁的，我们看看可不可能用DNA技术，找一点找出癌症出来。
这个是我们的研究方法，这20000人在研究的时候，我们会拿血做DNA测试，如果血阳性的话，我们会等4个星期再做多一次，如果两次DNA测试也是阳性的话，我们就会做内窥镜同核磁共振，然后看看谁有癌症，然后再治疗他们。
每一个星期我们有一个研究队伍去香港的每一个区，每一个星期我们有200个市民进来研究。这个研究在几个月前刚完成，我们现在研究了超过20000个香港的市民，其中在第一次DNA测试，有5.5%的人是阳性的，如果做两次DNA测试的话，只有1.5%的人是阳性的，你从这1.5%的人里边，有34个有鼻咽癌，如果我说这个是阳性的话，有11%的机会他真的有鼻咽癌。
这是现在在香港没有用这个技术前，如果发现鼻咽癌，你可以发现大部分人是第三期同第四期，很少人是第一期和第二期被发现有癌症。不过用了这个技术以后，你可以看到右边是大部分人，其实是第一期和第二期，就是70%的人是这两期，所以这个技术是大大的改变鼻咽癌发病的期数。
如果我们接近这个病人，你可以看到我用这个技术找出来的鼻咽癌病人，如果测试几年，很少有病人会死掉的，只有一个病人会在以后几年里死掉。如果没有用这个技术的话，你可以看到很多病人会死掉，因此用这个技术生存的机会是增加10倍的，这个技术在去年几月以前在NEW ENGLAMD发表了，那么你就会问为什么DNA测试发挥这么好，是因为在鼻咽癌细胞里有50个病毒，每一个病毒里其实有10个我要做DNA的指标，那就是说我做这个案例就等于你做500个不同的案例，因此它是一个非常高灵敏度的技术。
一往直前我们会想，我们的技术可以找得出鼻咽癌，不过为什么我们还有一些假阳性出现？我就在想，因为我们诊断的病毒，有没有可能有部分人身体里边的病毒会生长呢？我就在想，什么病人他的病毒会特别不一样？
其中一个理由是病人的年纪，我们看我们2万人的年纪，从40岁到60岁，发现如果这个病人他的年纪越大的话，那么假阳性的机会就越高，因为我们年纪大的时候，可能我们免疫系统没有年轻的时候那么好。
第二个我们在想，会不会同气温有关系？因为我们中国人会说，如果是冬天的时候，可能要小心一点，所以我们就去香港天文台找数据，发现是有的，如果当天的气温越低的话，那么假阳性的机会越高。你可以想像如果这个技术要用来做，比如说夏天，现在来做的话，那数据会高一点。
我们就想这个技术应该在南中国推出来，去增加我们的鼻咽癌的生存率，但是问题是现在这个技术要做两次，如果第一次是阳性的话，我要等4个星期再做一次。你可以想像，如果你的医生告诉你，你是阳性的话，你可能当天回家以后会很担心，有部分人可能不会等这4个星期，在中途就去做其他的项目，比如内窥镜等等，因此我就在想，有没有可能把两次变成一次？
想法是这样的，你可以想象我去做，如果两次是阳性，那病人有可能是鼻咽癌，也有部分病人没有鼻咽癌，只是假阳性。还有一些人是第一次阳性，第二次是阴性，他也没有鼻咽癌。我就在想，如果我要把两次变成一次的话，我要问的问题就是，在鼻咽癌病人的血里，病毒的DNA同没有鼻咽癌的病人，其实有没有任何的分别？如果是有分别，我就可以做一次，不用做第二次。
我们现在已经有2万多个病人的血浆在我们的实验室里，那有没有可能把样品分开两部分，一部分告诉我们，这两假阳性同真阳性有没有分别？任何发现以后，再用其他的样品去证明我们这个新的想法，是不是真的？
我们做的技术是在血浆里去做DNA排序，我们要排序病毒的DNA蓝色的是，还有病人自己的DNA就是黑色的。
第一步要找有没有分别？我们在样品里找了十个真的有鼻咽癌的病人，还有40个没有鼻咽癌的，有20个是两次血是阳性的，有20个第一次阳性第二次是阴性，然后我们做研究，第一点血浆里的浓度有没有分别？我们发现是有分别的，你看右边有鼻咽癌的人，他血里边病毒溶度比其他两种假阳性高一点点，去年还不能分辨这三种人，现在可以用这种方式区分出来。
除了这种以外，我们还要问那血浆内部的DNA型号有没有分别？你会想我为什么会想型号？因为我从前做产前诊断的，我在1997年发现在孕妇怀孕的时候，胎儿会把他的DNA放进孕妇血液内，很奇怪的是孕妇的血液内胎儿DNA比妈妈DNA短一点，我在想有没有可能癌症也是这样的？
这是一些数据，胎儿的DNA是蓝色的，妈妈的DNA是红色的，你可以看到胎儿DNA在母亲DNA左边，短一点。
我做了胎儿以后我就在想，会不会癌症也一样的？你可以想象胎儿住在母亲身体里，其实是同癌症住在癌症病人身体里一样，我们就在想如果胎儿DNA短一点，有没有可能癌症DNA也短一点。我们开始的时候做肝癌，我们做出来后发现是真的，你可以想像在癌症的DNA物理变，有一部分癌细胞多了，不正常的多，有部分是不正常的少。多的部分你可以想像，如果这个癌细胞把DNA放进血浆里，绿色的地方就比较多癌细胞的DNA。红色的地方因为在癌细胞DNA里少了，因此在血浆里癌细胞DNA浓度也低一点。
我们做出来以后发现，癌细胞的DNA其实同胎儿一样，它比正常人的DNA短一点点，这个是肝癌的。
我们就在想那鼻咽癌是不是一样？刚才告诉你了，EBV病毒我想也是鼻咽癌细胞，因此我们做了研究，结果发现EBV病毒长短，同肝癌DNA一样短一点点。
如果假阳性，你可以看到他的型号和之前完全不同，这个是有癌症的人，这个是没有癌症的人。因此我们叫电脑分别这两种，结果我们发展一个size range，就是血浆中DNA长短比例，我们可以把鼻咽癌同假阳性的人分别出来，因此有两个方法，可以告诉我真阳性和假阳性，第一个血浆DNA浓度，第二个是DNA长短。
这里我们只做的一个很小的样品，那我们做其他样品行不行？结果发现是可以做出来的，右边这个是鼻咽癌病人，左边是假阳性，这个是DNA浓度，右边是用size ratio长短，可以看到有鼻咽癌的人和没有鼻咽癌的人可以分出来。下面就是把两个方法一起做，你看到EBV病人是红色的，可以跟其他分出来。
这个ROC可以告诉我们你的诊断好不好？如果你可以看到如果我有浓度和size，它其实是非常好的位置，其实这个技术灵敏度是97%，假阳性是0.7%，如果我告诉你是阳性的话，病人有鼻咽癌的机会大概是20%。
还有最重要，这个技术只要做一个血浆的检测，不需要做两次。如果我们把这个技术在广东省推出来，广东省一共有2000的男性是40—60岁，如果用新一代技术，每一次我们做的话，假阳性率会降低14万人，因此是非常大的数字。我们想鼻咽癌可以在未来几年应用，未来几年鼻咽癌人数会减办，不过鼻咽癌是我们的第一步，我们现在已经有技术可以把这个技术应用到很多其他的癌症，如果所有做出来，我想我们在癌症的死亡率会大大的降低。
最后，我想EBV病毒是一个很好的出发点，可以告诉我们血浆里可以越早发现癌症，还有如果这个技术推出来的之后，应该对南中国癌症病人是福音，而且这个技术可以用在很多癌症里。
最后感谢我的研究队伍同我一起做这个研究，谢谢各位！
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