盘点：脂质与肿瘤千丝万缕的关系
2017-03-07 MedSci MedSci原创
血脂是血液中胆固醇、甘油三酯（TG）和类脂的总称，是维持人体正常生命活动所必需的。总胆固醇（TC）又被分为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）,其中LDL-C与心脑血管病关系最密切。血脂异常指LDL-C、TG过高或HDL-C过低的情况，可对人体健康产生不利影响。最需重视的是LDL-C，该指标越高，发生心脑血管病的危险越大。LDL-C负责把胆固醇由血液中运输到动脉血
血脂是血液中胆固醇、甘油三酯（TG）和类脂的总称，是维持人体正常生命活动所必需的。总胆固醇（TC）又被分为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）,其中LDL-C与心脑血管病关系最密切。
血脂异常指LDL-C、TG过高或HDL-C过低的情况，可对人体健康产生不利影响。最需重视的是LDL-C，该指标越高，发生心脑血管病的危险越大。LDL-C负责把胆固醇由血液中运输到动脉血管壁的粥样斑块内，常形象地被称为“坏胆固醇”，HDL-C则负责将斑块内的胆固醇运输出来，被称为“好胆固醇”。LDL-C越高越容易形成斑块；HDL-C较低则可增加斑块的风险。因此降低LDL-C水平是防治心脑血管病的核心策略之一。此外，TG严重增高（≥5.6 mmol/L）时会增加急性胰腺炎的风险，后者也是一种很严重的疾病。
本文小编就血脂与肿瘤相关研究进展进行盘点。
目前，外泌体被认为可以作为非侵入性的癌生物标志物，这是因为这些纳米级囊泡中含有来自癌细胞的分子并且可以在各种生物流体中检测得到。近日，澳大利亚拉筹伯大学（La Trobe University）的研究人员在Eur J Cancer杂志（IF=6.163）上发表文章，研究了脂质在尿液外泌体中作为前列腺癌生物标志物的潜在用途。
通过高通量质谱定量脂质组学分析，来揭示前列腺癌患者和健康对照人群中的尿液外泌体的脂质组成。
首先研究人员对对照样品进行分析以表征尿液外泌体的脂质成分并测试该方法的可重复性。结果总计在尿液外泌体中定量了107种脂质（下图1）。在尿液外泌体和来自细胞系的外泌体之间发现了几种脂质存在差异，例如胆固醇和磷脂酰胆碱，因此结果表明用于生物标志物分析的体内研究的重要性。然后研究人员在15个前列腺癌患者和13个健康对照组志愿者中定量了尿液外泌体中36种最丰富的脂质种类。有趣的是，当比较这两组时，发现9种脂质的水平有显著差异（下图2）。磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS,18:1/18:1）和乳糖基神经酰胺（lactosylceramide，d18：1/16：0）表现出最高的显着性，后者同时也是在病人和正常组的比例差异最高的脂质。此外，这些脂质和PS 18:0-18:2的组合区分成具有93％灵敏度和100％特异性的两个组。最后，与已报道过的神经脂质代谢在癌细胞中的失调的结果一致，研究人员也观察到特定鞘脂脂质类别的改变。
这项研究第一次发现外泌体脂质在尿液中作为前列腺癌生物标志物的潜在用途。
近日，来自普渡大学、印第安纳大学医学院、西北大学的研究小组发现了对癌症干细胞功能至关重要的代谢标志。并阐述如何在卵巢癌中干预这种代谢机制以抑制肿瘤生长。这一研究发表于12月29日的Cell Stem Cell杂志上。
这项新研究将焦点聚集在脂肪酸去饱和过程中的关键酶上，通过抑制该酶活性从而抑制癌症干细胞的危害。“癌症干细胞中的不饱和脂质对维持其功能所需的信号传导非常重要。” 本文主要作者，普渡大学教授Ji-Xin Cheng说，“研究人员已经知道癌症干细胞在癌症发展过程中的重要意义，但脂质代谢在癌症干细胞中的作用仍然是一个非常新的研究点。理解脂质代谢在癌症干细胞中的作用为癌症检测和治疗开辟了一条新的途径。”
“在这项研究中，我们首次通过单个活细胞化学成像鉴定了卵巢癌干细胞中的不饱和脂肪。” 普渡大学博士后Junjie Li表示。他和西北大学的研究助理教授Salvatore Condello为本文的共同第一作者。
科学家们很早就知道晚期前列腺癌和血液中高水平的胆固醇存在关联但是一直无法确定因果关系。最近来自杜克癌症研究所的研究人员发现癌细胞会劫持并储存胆固醇为癌细胞的生长提供动力。发现这一过程可以帮助找到控制胆固醇在肿瘤中积累的更好方法，或可改善前列腺癌病人的生存率。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。
研究人员首先在前列腺肿瘤中发现了一些参与胆固醇调节的基因，其中一个叫做CYP27A1的基因其表达产物是细胞内胆固醇水平调控机制中的一个关键成分。他们发现在前列腺肿瘤中，CYP27A1基因的表达明显更低，对于侵袭性癌症患者来说更是如此。该基因表达的下调会关闭细胞对胆固醇水平的感知，这样就会导致胆固醇在肿瘤细胞中的积累。获取了更多胆固醇的前列腺癌细胞就会获得一种生长优势。
“如何恢复细胞内的胆固醇水平调控机制以及是否有方法能够缓解因CYP27A1表达缺失导致的胆固醇摄取增加还需要进一步确定。”McDonnell这样表示。
他还说单独使用他汀药物或许有所帮助但可能还不够，肿瘤细胞还会通过对胆固醇合成过程的调节来进行补充。他们目前还在进行相关研究，包括寻找诱导细胞排出胆固醇的方法，逆转对CYP27A1的抑制以及筛选一些能够阻断胆固醇合成的化合物。
最近路德维希癌症研究所的研究人员发表了一项研究进展，他们发现了成胶质细胞瘤的一个代谢弱点，并在研究中揭示了如何利用这个弱点开发潜在治疗方法。成胶质细胞瘤是一种侵袭性强并且不可治愈的脑癌类型。研究人员发现成胶质细胞瘤细胞向细胞内转入大量胆固醇以维持细胞存活，可以利用处于临床开发阶段的药物分子特异且有效地削弱这一维持癌细胞存活的机制。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上。
研究人员发现成胶质细胞瘤细胞特别依赖转运到细胞内的胆固醇，肿瘤细胞无法自身合成胆固醇，但同时又需要大量胆固醇满足细胞扩增的需要。癌细胞会通过关闭转运控制机制保证能够一直得到胆固醇供应。
当正常细胞获得足够胆固醇，会将一部分胆固醇变成羟固醇，这些分子能够激活细胞核内一种叫做LXR的受体分子，帮助阻止胆固醇的摄取。而对于成胶质细胞瘤细胞来说，这种机制受到完全破坏，成胶质细胞瘤细胞会抑制羟固醇的合成，保证LXR受体分子处于失活状态。
研究人员发现一种叫做LXR-623的试验性代谢疾病候选药物能够激活LXR受体分子，这种药物还可以轻易通过小鼠的血脑屏障。研究人员在人源异种移植的成胶质细胞瘤小鼠模型上检测了这种药物的治疗效果，结果发现阻断成胶质细胞瘤细胞对胆固醇的摄入能够引起癌细胞死亡，肿瘤也出现显著萎缩，小鼠模型的生存时间也得到延长。除此之外，LXR-623这种药物对星形胶质细胞和身体其他组织的不良作用也很小。
研究人员表示，这种治疗策略有望对这种不可治愈疾病展现出良好的治疗效果。
【5】Oncogene：“绑架”胆固醇 让胰腺癌细胞无处可逃
控制胰腺癌细胞内的胆固醇代谢就能够抑制癌细胞转移，这表明之前用于治疗动脉粥样硬化的治疗药物或将有新用途。
普渡大学的华人科学家Ji-Xin Cheng表示：“我们首次证明如果能够控制胆固醇代谢就可以抑制胰腺癌向其他器官的转移。胰腺癌是所有癌症类型中最具侵袭性的一种，因此我们选择以胰腺癌为研究对象对该方法进行检测。”
Ji-Xin Cheng早先带领研究团队发现前列腺癌的侵袭性与细胞内胆固醇代谢产生的一种化合物之间存在关联，在这项发表在国际学术期刊Oncogene上的最新研究中，他们将这一发现进一步拓展到胰腺癌，同时表明一类之前开发用于治疗动脉粥样硬化的药物或有希望用于胰腺癌和其他癌症的治疗。
研究人员发现在人类胰腺癌样本和细胞系中存在胆固醇酯的积累，表明胆固醇的酯化与癌细胞转移之间可能存在关联。酯化是胆固醇在细胞内储存所需要的一个生化过程。过量胆固醇会导致胆固醇以胆固醇酯的形式存在于癌细胞内部的脂滴中。抑制胆固醇酯的形成或可成为治疗转移性胰腺癌的一种新策略。
研究人员开发了一种叫做Raman spectromicroscopy的分析工具对活细胞内的单个脂滴进行成分分析。结果发现胆固醇酯在人类胰腺癌样本和细胞系中存在异常积累，抑制酯化过程能够显著抑制小鼠体内胰腺肿瘤的生长和转移。随后研究人员用一种抑制酯化过程的动脉粥样硬化治疗药物——avasimibe对肿瘤原位移植小鼠模型进行了药物治疗效果检测，avasimibe是一种叫做ACAT-1的酶的抑制剂，胆固醇酯的积累受到ACAT-1酶的控制，ACAT-1表达越高，病人生存几率越差。结果表明avasimibe能够减少脂滴数目，Raman分析结果也证实脂滴内部的胆固醇酯也出现减少，这表明avasimibe能够阻断胆固醇酯化过程，抑制肿瘤生长和转移。除此之外，阻断胆固醇酯的储存还会引起内质网损伤，导致癌细胞死亡。
这项研究表明靶向癌细胞内的胆固醇代谢过程或可帮助抑制肿瘤生长和转移，对未来开发靶向治疗方法提供了重要信息。
【6】PLoS Med：别再迷信他汀药物 真正降低结直肠癌风险的是胆固醇
根据一项发表在国际学术期刊Plos Medicine上的大型巢式病例对照研究，长期服用具有降胆固醇作用的他汀类药物并不能降低病人患结直肠癌的风险。这项对超过10万人的药物使用记录进行的观察分析表明，真正影响结直肠癌风险的是胆固醇水平而非饱受争议的他汀类药物。
在这项新研究中，研究人员对22163名结直肠癌病人和86538名未患结直肠癌的病人的他汀类药物使用情况和血液胆固醇水平进行了对比。他们证实了之前研究的结果，使用他汀类药物的病人确实比未使用药物的病人发生结直肠癌的风险更低，但是他们还发现这种患癌风险上的差别在持续使用他汀类药物进行治疗的病人和终止使用他汀类药物的病人之间并不显著。反而是总胆固醇水平每增加1mmol/L，结直肠癌风险就会下降10%。
除此之外，他们还观察到在癌症诊断前至少一年内血清胆固醇水平的下降（超过1mmol/L）与结直肠癌风险增加存在相关性，他汀类药物使用者风险增加1.25倍，非使用者风险增加2.36倍。
总的来说，他汀类药物，胆固醇水平与结直肠癌风险之间存在复杂的关系，还需要进一步研究证明血液胆固醇变化能否用作生物标记物在早期阶段诊断结直肠癌。
在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+ T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。
这种改善T细胞功能的新方法可能被用作当前癌症免疫疗法（如免疫检查点阻断）的补充。
在这项研究中，研究人员从一个新角度研究了T细胞的抗肿瘤免疫反应。他们认为调节T细胞代谢能够让杀伤性T细胞“在代谢上更适合”抵抗肿瘤细胞。作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。
研究人员发现抑制胆固醇酯化酶ACAT1能够增加细胞质膜上的胆固醇水平，因而促进T细胞信号转导和杀伤过程。ACAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布（avasimibe）已被用来治疗肿瘤模式小鼠体内的癌症，而且表现出良好的抗肿瘤效果。组合使用阿伐麦布和作为一种免疫检查点阻断药物的抗PD-1抗体表现出更好的抗肿瘤效果。
这项研究开创癌症免疫疗法新领域，并且鉴定出ACAT1是一种大有希望的药物靶标。值得提及一下的是，在之前治疗动脉粥样硬化的临床试验中，阿伐麦布经测试具有良好的人类安全记录。因此，阿伐麦布可能是一种用于癌症免疫疗法的不错候选药物。
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