Cell Rep：揭开二甲双胍“神奇作用”的更多面纱...
2019-12-05 佚名 中国生物技术网
众所周知，素有神药之称的二甲双胍是2型糖尿病的一线药物，它通过影响葡萄糖和脂质代谢而发挥作用，从而导致胰岛素敏感性增强。虽然近年来二甲双胍已经被充分研究，但对其控制血糖水平的分子基础研究人员仍知之甚少。因为到目前为止，对二甲双胍研究的特定生化途径数量有限。
众所周知，素有神药之称的二甲双胍是2型糖尿病的一线药物，它通过影响葡萄糖和脂质代谢而发挥作用，从而导致胰岛素敏感性增强。虽然近年来二甲双胍已经被充分研究，但对其控制血糖水平的分子基础研究人员仍知之甚少。因为到目前为止，对二甲双胍研究的特定生化途径数量有限。
发表在《Cell Reports》上的一篇新研究，来自Salk研究所、斯克里普斯研究所和Weill Cornell医学院的科学家团队，使用了一种新技术对二甲双胍进行了研究，并发现了数量惊人的各种细胞过程的生化“开关”，这也可以解释为什么有诸多研究显示二甲双胍可以延长健康期和寿命。
该研究联合通讯作者、Salk研究中心主任Reuben Shaw教授说：“这些结果为我们提供了探索的新途径，以了解二甲双胍如何作为糖尿病药物发挥作用，并扩大其对健康的影响。这些都是任何人都无法想象到的途径。”
在此之前，已知唯一被二甲双胍激活的生化途径是AMPK途径。Shaw发现当营养物质缺乏时，该途径会阻碍细胞生长并改变新陈代谢，就像在癌症中一样。因此，研究人员认为可能有比AMPK更多的途径参与其中。
为此，该研究团队开发了一种新的筛选平台来检测激酶，激酶是一种转移磷酸基团的蛋白质，磷酸基团是细胞中的关键开关，可以被二甲双胍快速翻转。利用这项技术，研究人员能够解码数百个可能影响健康衰老的“开关翻转”事件。
该研究第一作者、Weill Cornell医学院博士后研究员Ben Stein说：“在世界顶级质谱科学家John Yates教授和代谢领域专家Reuben Shaw教授的指导下，使我开发出这种新技术来解决一个关键的生物学问题：肝脏中的二甲双胍调节哪些途径？”
结果显示，二甲双胍会开启了意想不到的激酶和途径，其中许多都独立于AMPK。两种被激活的激酶被称为蛋白激酶D（PKD）和MAPKAPK2（MK2）。这些激酶尚不清楚，但已知与细胞应激有关，这可能将它们与在其他研究中观察到的健康期和寿命延长效应联系起来。事实上，二甲双胍目前正作为一种延长健康期和寿命的药物进行多项大规模临床试验，但其影响健康和衰老的机制尚未查明。
这项新研究表明，PKD和MK2可能是提供这些治疗作用的两个参与者，并确定了由AMPK调节的新靶点和细胞过程，这些可能对二甲双胍的有益作用也至关重要。
Shaw说：“我们从未想过这两个激酶会与二甲双胍有关系。这一结果拓宽了我们对二甲双胍如何诱导轻度压力，触发受体恢复代谢平衡的理解，并解释了此前报道的一些益处，如在服用二甲双胍的模型生物中延长寿命。现在最主要的问题是，二甲双胍的哪些靶点可以有益于所有人的健康，而不仅仅是2型糖尿病患者。”
接下来，研究人员计划更详细地检查他们发现的新信号途径，以更好地了解二甲双胍的有益影响。
原始出处：
Benjamin D Stein, Diego Calzolari ,Reuben J Shaw ,et al.Quantitative In Vivo Proteomics of Metformin Response in Liver Reveals AMPK-Dependent and -Independent Signaling Networks.Cell Rep, 29 (10), 3331-3348.e7 2019 Dec 3 .PMID: 31801093 DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.117
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二甲双胍，神药！
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