生物正交化学和点击化学，与医学有啥关系？

瑞典当地时间2022年10月5日11时45分（北京时间10月5日17时45分），诺贝尔奖委员会宣布将2022年诺贝尔化学奖颁发给美国化学家Carolyn R. Bertozzi，丹麦化学家Morten Meldal和美国化学家Karl Barry Sharpless，以表彰他们“为点击化学和生物正交化学的发展”做出了突出贡献。详细见：三位点击化学和正交化学家获2022年诺贝尔化学奖！

很多认为这是化学领域的事情，与咱们医学关系不大，事实上真是如此吗？

梅斯小编就详细说说生物正交化学和点击化学对医学的贡献。事实上，每年诺贝尔有很多奖项，在医学领域同仁往往只关心生理学和医学奖，化学奖，因为这二者确实与医学关系密切！梅斯上次预测诺贝尔奖时，也将生理学和医学奖，化学奖放在一起预测，因为二者真的不太好严格区分，而且成功预测了化学奖，见：2022年诺贝尔奖，将花落谁家？获奖预测！

一、生物正交化学和点击化学的定义和源由

点击化学（Click chemistry），也译作链接化学、速配接合组合式化学，是由化学家2001年诺贝尔化学奖得主Karl Barry Sharpless在2001年提出，并经由Valery V. Fokin, Carolyn R. Bertozzi等科学家不断发展、完善的合成概念，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。它尤其强调开辟以碳-杂原子键（C-X-C）合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应（Click chemistry）来简单高效地获得分子多样性。不久之后，Morten Meldal和Barry Sharpless各自独立提出了现代点击化学王冠上的明珠：铜催化叠氮-炔环加成。这是一种优雅而高效的化学反应，现在在药物开发、DNA定位和创造新材料等方面被广泛使用。

Sharpless曾说，一开始他想给这类反应取名，然而他有“取名困难症”，便求助于他的妻子。他的妻子是某个期刊的编辑，有点文艺细胞，就引用了一个美国俗语“click it or ticket”（不系安全带就吃罚单），取名为“click chemistry”。所以“click”其实指的是扣安全带，形容反应像扣安全带一样简单高效。“点击”就是指两个东西像积木扣在一起一样，咔嚓（click）一声，分子构建单元快速而有效地结合在一起。Carolyn Bertozzi将点击化学带到了一个新的维度——在生物体中使用它。

为了绘制细胞表面重要但难以捉摸的生物分子——聚糖，Carolyn Bertozzi开发了在生物体内起作用的点击反应。她的生物正交反应不会破坏细胞的正常化学反应，其正在被用于探索细胞和追踪生物过程。利用生物正交反应，研究人员改进了癌症药物的靶向性，许多临床试验正在进行中。

在生物正交化学出现之前，荧光蛋白标记法是蛋白质层面最热门，最广泛的方法，通过基因编辑蛋白质，与绿色荧光蛋白质或者其变体结合打上标记，从而跟踪被标记物的结构、功能。但这个方法有一明显缺陷：标记物蛋白往往很笨重，容易影响被标记生物分子，改变实验结果。

而Bertozzi开发出的“生物正交化学”方法则轻便得多：让两个小分子在活细胞环境中相互作用，形成反应类型单一但彼此相连的共价键。然后如同“桥梁”一般，其中一个小分子通过代谢标记法与靶点糖分子整合，而另一个则与化学标记物结合。在整个过程中，小分子以及靶点大分子的整合借助生物体内已有的生化反应，却不会影响反应本身。2005年，Bertozzi团队发表在《自然·化学生物》（Nature Chemical Biology）的一篇论文详细阐述了该实验策略。

来源：论文 《生命系统中的化学》

也正是Bertozzi团队正式创造出“生物正交化学”（Bioorthogonal chemistry）这一术语，并一直引领着该领域的发展。根据定义，生物正交化学是在生物环境中发生的一组对生物分子影像微小，或对生化过程干扰微小的反应。所谓“正交”，便有相互独立，不加干涉的涵义。

二、生物正交化学和点击化学的关键内涵

长期以来，化学家们一直渴望构建越来越复杂的分子。药物研究中，通常需要人工制造具有药用特性的天然分子，科学家发现了许多有意义的分子结构，但成本高昂并且非常耗时。诺贝尔化学委员会主席Johan Åqvist表示：“今年的化学奖获奖工作不是一类复杂的方法，而是把问题变得简单和便捷。功能分子甚至可以通过一条直接的路线来构建。”

点击化学和生物正交反应将化学带入了功能主义时代，为人类带来了伟大的效益。

很多化学药物，结构都十分复杂，往往需要从天然动植物获取，这样来源极为有限。人工合成的难度极大，往往需要十几步，甚至几十步过程。传统的合成，可能有大量的副产物，导致后期提纯也极为困难。

生物正交化学和点击化学理念的出现，让化学合成可以按照人为的路径，将复杂分子变得极为简单，一步步累加而成。

正因为生物正交化学和点击化学的大力发展，使得今天大量的病人能用上靶向药物。

例如，Morten Meldal开发了一种光学编码技术，并且专注于有机化学和肽化学在固体支持物上的结合。他设计了一系列生成 N-酰基亚胺离子的新方法，这些化合物的组合文库已生成并用于筛选活性 GPCR 物质。

Carolyn Bertozzi 开发的生物正交反应不会破坏细胞的正常化学反应。目前，这些化学反应已在全球范围内用于探索细胞和跟踪生物过程。

我国陈鹏教授利用点击化学设计并制备了基于氨基和酚羟基的可控释放型抗体偶联药物 (Cleavable ADCs)，成功实现了对癌细胞的选择性杀伤。

三、点击化学已广泛应用于药物研发

在其理论支持下，沙普利斯和梅尔达尔完成了被誉为点击化学皇冠上的明珠的工作——铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应。这是一种既简单又有效的化学反应，并且现在已广泛应用于药物研发，绘制 DNA 分子和创造更适合用途的材料。

点击化学的一个更实际更让人理解的成果是，用于艾滋病药物的研发。由于艾滋病病毒的多变性，迄今治疗艾滋病的用药方式是“鸡尾酒”疗法，以防止病毒的耐药性，同时也意味着需要不断研发新药以对付病毒的多变性。

艾滋病病毒分为HIV-1和HIV-2两种，但主要是HIV-1引发疾病。抑制HIV-1是目前艾滋病药物的主要机理。尽管从1995年开始，已经有多种抑制剂被批准使用，而且已经有大量的抑制剂在进行临床试验，但是病毒的突变造成了药物的效果并不稳定和显著。而且，HIV-1的抗药性正在以令人担忧的速度增长。

正是在点击化学反应的基础上，2006年，沙普利斯团队研发了HIV-1蛋白酶抑制剂，可以抑制HIV-1的多种变异株复制。当然，HIV-1蛋白酶抑制剂的研发成功也有赖多学科知识的应用，但点击化学在其中起到基础作用。

点击化学提升到了一个新的水平，即生物正交化学。为了在细胞表面绘制重要但难以捉摸的生物分子——聚糖，贝尔托齐研发了在活生物体内起作用的点击反应，也即生物正交反应。这种反应不会破坏细胞的正常化学反应。

这意味着，可以通过生物正交反应对生物体内的生物分子（糖类、蛋白质和脂类）进行实时研究。而且，目前通过生物正交反应产生了大量的化学偶联策略。这些反应，已在全球范围内用于探索细胞和跟踪生物过程。同时，利用生物正交反应，研究人员也正在改进癌症药物的靶向性，目前正在临床试验中进行测试。

今年的诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学这类新概念新内容的化学研究，意味着对其正式承认。未来，借助这些反应可以简单高效地获得多样性分子。

而且，以点击化学和生物正交化学为代表的化学研究能够删繁就简，拥有高效率和高控制性，以及出现产物的高立体选择性和稳定性，是现在和未来医药领域最吸引人的发展方向，也是未来加快新药研发最有效的技术之一。

四、新药研发是医学发展的关键

医学界人士为什么一直关心诺贝尔奖化学奖的关键原因，主要是对创新的药物和检测的期待。象最近5年的诺贝尔化学奖，大多与医学密切相关，在2017-2021年，仅2019年获奖与医学关系不大。我们看一下：