心衰与贫血：相互扶持互相促进？！
2018-03-06 Major Tom 壹周冠脉
大家对于贫血导致的心衰比较熟悉，但实际上这二者之间有着千丝万缕的互相联系，心衰本身也可以导致贫血的发生，二者互相促进、互为因果。因此，在心衰患者的管理上也要格外注意血色素那点事儿。
贫血在心衰患者中十分常见，在2017 ACC/AHA/HFSA的心力衰竭指南更新中，被放置在了合并症的第一位，足见其重要性。
2003年发表在《Circulation》上一项纳入12065名新发心衰患者的前瞻队列研究发现，17%的新发心衰患者合并有贫血，其中58%被诊断为慢性病贫血。同时，在这项研究中也发现合并贫血的患者预后差，两组的生存曲线如下图所示。
Ezekowitz J A， Circulation， 2003
近年来很多文献报道了慢性心衰合并贫血的流行病学情况，大概在10%-49%之间，总之是一个很大的患者群体。
那么，心衰与贫血之间是怎样联系起来的呢？
贫血→心衰：单纯贫血造成的心衰并不常见，患者往往合并着其它基础心脏疾病，如先天性心脏病、瓣膜病、冠心病等。只有当血红蛋白小于50 g/L时，单纯贫血导致心衰的比例才会大大提高。贫血所致的心衰往往呈高心排量。
心衰→贫血： 下面我们详细介绍一下心衰导致贫血的原因。
1. 循环细胞因子增加
有研究表明在心衰患者中，TNF-α、IL-6、CRP、ESR、血清铁蛋白等细胞因子或炎症指标会显着升高，而这往往与慢性病贫血有关。我们上文提到过，心衰患者最常见慢性病贫血。近年来一些研究发现hepcidin（铁调素）在这个过程中起到了主要作用。贫血时铁调素分泌减少，使红细胞对铁的利用增加；但细胞因子可以诱导铁调素的分泌，是慢性病贫血的重要原因。
Goodnough L T， Blood， 2010
上图中我们可以看到，影响hepcidin（铁调素）分泌最主要的三个因素是铁储备、红细胞和炎症；之后铁调素则从减少转铁蛋白的分泌、减少巨噬细胞铁释放、减少食物铁的吸收等多方面抑制了红细胞的铁利用。
2. 血液稀释
心衰时液体潴留，红细胞与血色素相对减少，是心衰患者贫血的原因之一。
3. 铁缺乏
在心衰患者中由于炎症所致的血清铁蛋白升高，往往会掩盖体内铁元素缺乏的事实。我们上文提到的铁调素分泌增加可以减少铁的吸收，另外心衰所致的消化不良也是重要的原因。一些小规模研究发现，大部分心衰合并贫血的患者骨髓可染铁是明显减少甚至消失的，这与患者血清铁蛋白升高恰好相反，提示我们在这部分患者中血清铁蛋白并不能准确反映铁储备。
4. ACEI类药物的使用
ACEI类药物作为为数不多的可以改善心衰患者预后的药物，在心衰患者中使用十分普遍。有研究表明ACE参与Ac-SDKP（一种四肽）的代谢，而这种四肽则会显着影响骨髓红细胞生成。使用ACEI引起ACE的活性降低，Ac-SDKP蓄积，也是心衰患者贫血的重要原因。
5. 心肾综合征
正所谓“心肾不分家”，无论是急性还是慢性心衰都会有很大的比例合并肾功能损害，因此肾性贫血也是心衰患者贫血的原因之一。另外，骨髓灌注不足、心衰其它药物的使用也可能参与了贫血的形成。
处理策略
心衰与贫血互相促进，同时贫血会严重影响心衰患者的预后，因此对于心衰患者的贫血需要积极处理。
心衰患者血清铁蛋白与体内铁储备的不匹配，提示我们并不能将一般成人铁缺乏的标准直接应用于心衰患者。
在一般成年患者中，目前应用的铁缺乏诊断标准为：
血清铁蛋白＜15 ng/mL（妊娠期妇女＜30 ng/mL）；
存在贫血，且血清铁蛋白＜41 ng/mL；
转铁蛋白饱和度＜16%；
贫血随着铁剂应用而改善；
缺乏骨髓可染铁。
但是，在心衰患者中铁缺乏的标准是血清铁蛋白＜100 ng/mL，或者血清铁蛋白100-300n g/mL但转铁蛋白饱和度＜20%。
同时，经过FAIR-HF和CONFIRM-HF两项RCT研究发现了一个有趣的现象，无论心衰患者是否符合贫血，只要患者符合铁缺乏标准，静脉补充铁剂都有利于改善心衰症状、降低住院率。
接下来的问题是补什么，怎么补。
1. 口服铁剂
并不可以。2017年发表在JAMA的一项纳入225名HFrEF（LVEF≤40%）且铁缺乏患者的RCT研究发现，口服多糖铁150mg bid与安慰剂相比，16周后患者的心衰症状与心衰标志物并没有显着差异。目前无论是欧洲ESC还是美国AHA都不推荐口服铁剂。
2. 静脉补铁？
正如我们上文所说，多项RCT和观察性研究都表明静脉补铁可以改善心衰症状，其中有些研究甚至表明可以改善预后。但是究竟补多少，怎么监测，目前还没有足够的证据，因此ESC和AHA的指南中并没有详细写。不过我们可以参考一下其中规模最大的FAIR-HF研究，实验组每周200 mg铁元素，当铁缺乏纠正后改为每四周200 mg铁元素。
3. 其它造血原料？
如果发现患者存在维生素B12或叶酸缺乏，尽管没有直接的试验证据，但仍然应该进行补充。
4. 促红素EPO？
不应该使用。无论ESC还是AHA的心衰指南都建议不要使用EPO，尽管目前有部分小规模研究认为使用EPO可以改善患者的心衰症状，但迄今为止最大规模的RCT研究（n=2278）RED-HF发现，使用阿法达贝泊汀（一种重组EPO）或安慰剂在住院率、心衰症状改善方面并没有显着差异，而EPO组血栓性事件的风险反而增加了。
输血？
在适当的情况下可以输血，但目前争论的焦点是什么时候进行输血，当血红蛋白＜70-80g/L，还是＜100 g/L？需要注意的是，输血导致的循环负荷增加有可能恶化患者的心衰症状，因此目前比较推崇的做法是当血红蛋白＜70-80g/L时进行输血治疗。在输血方面还需要更多的研究。
原始出处：
1.Yancy C W， Jessup M， Bozkurt B， et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2017， 68(13)：1476.
2.Ezekowitz J A， Mcalister F A， Armstrong P W. Anemia Is Common in Heart Failure and Is Associated With Poor Outcomes Insights From a Cohort of 12 065 Patients With New-Onset Heart Failure[J]. Circulation， 2003， 107(2)：223-5.
3.Uptodate： Approach to anemia in adults with heart failure & High-output heart failure
4.Goodnough L T， Nemeth E， Ganz T. Detection， evaluation， and management of iron-restricted erythropoiesis.[J]. Blood， 2010， 116(23)：4754-61.
5.Ponikowski P， Voors A A， Anker S D， et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureThe Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. European Journal of Heart Failure， 2016， 18(8)：2129.
6.Lewis G D， Malhotra R， Hernandez A F， et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency： The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial.[J]. Jama， 2017， 317(19)：1958.
7.Swedberg K； Young JB； Anand IS； Cheng S； Desai AS； Diaz R； Maggioni AP； McMurray JJ； O'Connor C； Pfeffer MA； Solomon SD； Sun Y； Tendera M； van Veldhuisen DJ； RED-HF Committees； RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure.[J]. New England Journal of Medicine， 2010， 368(13)：87-95.
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