2014年老年性痴呆研究进展

痴呆是由多种疾病所致的临床综合征，最常见的是老年性痴呆即阿尔茨海默病（AD），占所有痴呆的60%左右，长期以来一直是痴呆研究的重点。纵观2014年，AD研究领域尤其是其临床诊疗和预防方面取得不少进展，本文回顾如下。

提出了两种早期检测方法

为了能够及早进行诊断从而得以早期治疗，疾病的早期检查至关重要。生物标记物有助于早期发现AD，如脑部正电子发射计算机断层扫描（PET）成像与β-淀粉样蛋白（Aβ）专用示踪剂的联合应用，可在症状出现数年前检测出脑部Aβ堆积形成的斑块。但由于这种检查费用较高，而且需要PET这种大型设备，故尚未普及。此外，也可检测脑脊液中的Aβ，但许多患者不愿接受有创且痛苦的腰穿检查。2014年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）报告了嗅觉测试和视网膜淀粉样蛋白成像（RAI）在AD患者的早期检测中所取得的成效，为AD的早期诊断提供了更简便的检测方法。

2013年，Stamps、Bartoshuk和Heilman曾报道左右鼻识别花生酱气味的差异性是AD早期诊断的敏感性指标，研究显示，AD患者左侧嗅觉正常而右侧嗅觉异常。2014年，Doty团队开展了两项研究以验证上述结果，第一项包含15例AD患者，采用与Stamps等同样的试验方法；第二项包含有20例AD患者，采用宾夕法尼亚大学嗅觉测试方法（UPSIT）。两项研究的结果均显示，AD患者左右鼻的嗅觉差异不明显。尽管已证实AD患者会出现嗅觉减退，但是其左右鼻的嗅觉是否存在差异性，仍需要进一步的研究来证实。

澳大利亚Cedars-Sinai医疗中心于2010年首先在活体啮齿类动物中应用了视网膜β-淀粉样斑块检测技术，随后在AD患者尸检中也开展了相关研究。近期，该医疗中心研发了一种非侵入性眼科检查技术——RAI，此技术可在视网膜上早期检测出日后会出现于大脑的Aβ。该技术采用荧光性姜黄素标记物以显示视网膜Aβ斑块，与PET检查所示脑内Aβ沉积的结果相对照。包含40名受试者的初步结果表明，该技术在鉴别AD及非AD的敏感性达到100%，特异性为80.6%，说明视网膜Aβ水平与脑内Aβ沉积有着密切的联系。与临床诊断相比，RAI技术可提前15至20年检测出相关联的AD病理变化。这一结果表明，该检查技术可在AD的早期阶段进行，具有临床实用价值。

在上述研究的基础上，2014年AAIC所展示的研究结果表明：在一项包含215名老年受试者的研究中，研究人员发现患者脑功能的损伤与记忆力的恶化和气味识别能力下降有关。在另一项包含757名多种族受试者的研究中，发现气味识别能力的下降与轻度认知障碍向AD转变风险的增加有关。研究人员发现研究对象在嗅觉测试中的分数每下降一点，患AD的风险即增加约10%。这一研究成果证实了嗅觉测试能够有效预示认知障碍和AD的发展。

提出了新的诊断标准

正是由于检测技术和方法的进展和更新，以及对AD早期诊断的重视和需要，国际工作组（IWG）及美国国家老龄问题研究所——阿尔茨海默病协会于2014年在The Lancet 杂志上提出了AD的诊断新标准（IWG-2诊断标准），对之前的诊断框架进行改善，使AD的诊断得以简化。该诊断标准将AD临床表现（典型/非典型）和与AD病理相一致的生物标志物联合，全面覆盖了疾病的各个时期（从无症状到最严重的痴呆阶段）。IWG-2标准分别详细阐述了典型AD、非典型AD、混合型AD以及AD的临床前阶段的特异诊断标准。具体如下：

典型AD的IWG-2诊断标准（各阶段均同时具有A、B两方面表现）

A.核心标准：具有早期、显著的情景记忆损害（单独存在的，或与痴呆综合征或轻度认知障碍相关的其他认知或行为改变共存），包括以下特征：（1）患者本人或知情者报告的、持续6个月以上的、缓慢、进展的记忆力能力下降；（2）存在海马类型遗忘综合征的客观证据，基于AD特异的检测方法如通过线索回忆测试发现情景记忆能力显著下降。

B.体内AD病理改变的证据（具有下述之一）：（1）脑脊液中Aβ1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；（2）特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加；（3）存在AD常染色体显性突变（如PSEN1、PSEN2、APP突变）。

典型AD排除标准：（1）病史：①突然发病；②早期合并下列症状：步态障碍、癫痫发作、行为异常；（2）临床表现：①局灶性神经系统表现；②早期锥体外系表现；③早期幻觉；④认知波动；（3）引起记忆减退及相关表现的其他疾病：①非AD性痴呆；②重度抑郁；③脑血管疾病；④中毒、炎症、代谢性疾病，需特异性检查明确；⑤MRI-FLAIR或T2像显示位于内侧颞叶的感染或血管损伤的异常信号等。

非典型AD的IWG-2诊断标准（均同时具有A、B两方面）

A：特异临床表型（具有下述之一）：（1）AD后皮质异常，包括：①枕颞叶异常：早期主要为进展性视觉感知功能或视觉（目标、符号、单词、脸）辨认能力受损；②双顶叶异常：早期主要为进展性视觉空间能力障碍，Gerstmann综合征、巴林特综合征、肢体失用症或忽视；（2）AD进行性失语：早期主要为进展性单词检索或句子重复能力的受损；（3）额叶异常：早期主要为进展性的行为改变，包括相关的初级冷漠或行为失控或认知测试时主要执行能力的受损；（4）AD唐氏综合征改变：唐氏综合征患者中出现的痴呆，以早期行为改变及执行能力障碍为特征

B：体内AD病理改变的证据（具有下述之一）：（1）脑脊液中Aβ1-42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；（2）淀粉样PET成像显示示踪剂滞留增加；（3）存在AD常染色体显性突变（如PSEN1、PSEN2、APP突变）。

非典型AD的排除标准：（1）病史： ①发病突然； ②早期或普遍的情景记忆障碍；（2）引起记忆减退及相关表现的其他疾病：①重度抑郁；②脑血管疾病；③中毒、炎症、代谢性疾病等。

混合型AD的IWG-2诊断标准（均同时具有A、B两方面）

A：临床及生物标志物的AD证据（两者均满足）：（1）海马型遗忘综合征或非典型AD的临床表型之一；（2）脑脊液中Aβ1-42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；或特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加。

B：混合病理的临床和生物学标志物证据：对于脑血管疾病（两者均要满足）：（1）卒中或局灶神经学特征或者两者均有的病史记录；（2）下述一个或多个磁共振成像（MRI）证据：相应的血管病变、小血管疾病、腔隙性梗死或者脑出血。

对于路易体病（两者均要满足）：（1）下述之一症状：锥体外系症状、早期幻觉或认知波动；（2）PET扫描显示多巴胺转运体异常。

AD临床前阶段的IGW-2诊断标准

针对无症状高危A D 的IWG-2诊断标准（均同时具有A、B两方面）：

A：缺少特异临床表现的存在（两者均要满足）：（1）无海马型遗忘综合征；（2）无任何非典型AD的临床表型。

B：体内AD病理改变证据（下述之一）：（1）脑脊液中Aβ1-42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；（2）特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加。

针对症状前AD的IWG-2诊断标准（均同时具有A、B两方面）：

A：缺少特异的临床表型（两者均要满足）：（1）无海马遗忘综合征类型；（2）无任何非典型AD的临床表型。

B：有明确的AD常染色体突变的存在（如PSEN1、PSEN2、APP或其他基因突变） 。

几种抗淀粉样蛋白药物的最新结果

Aβ的沉积是AD标志性的病理改变，脑实质中Aβ的沉积在AD早期就可发生，能够促进或加速疾病的发展，如缠结的形成、神经元的缺失以及进行性痴呆。近年来，寻求AD修饰治疗的制药企业都已开展了以Aβ为中心治疗的研究，但结果却令人失望。2012年美国辉瑞制药公司和强生制药公司携手研制的抗淀粉样蛋白药物bapineuzumab的Ⅲ期临床试验宣布失败。2014年1月，在The New England Journal of Medicine 上发表了两项有关美国礼来公司研制的抗淀粉样蛋白药物solanezumab治疗轻度至中度AD的试验结果，其Ⅲ期临床试验也不成功。虽然solanezumab能够选择性地结合可溶性Aβ，临床前期的研究表明，它能够促进大脑内Aβ的排泄，但是临床试验的结果却显示，它在改善早期认知障碍方面没有呈现出显著疗效。不过，结果也显示其在改善轻微痴呆患者的认知功能进一步发展的过程中仍有效果，但对于那些中度痴呆的患者则显示无效，这提示后期的研究者们，疾病的早期阶段仍是疾病治疗的有效阶段。虽然bapineuzumab和solanezumab的Ⅲ期试验都失败了，但是仍从某些程度上揭示了疾病的内在进程，并可启迪试验方法学上的改进。

瑞士罗氏制药开发的抗淀粉样蛋白药物crenezumab的一个Ⅱ期临床大型研究纳入431例轻至中度AD患者，患者简易精神量表（MMSE）检查基线得分在18～26分。研究对象每隔1周皮下注射低剂量crenezumab（300 mg）或安慰剂，或每4周静脉注射高剂量crenezumab（15 mg/kg）或安慰剂，共持续68周。通过AD评估量表认知部分12项副量表（ADAScog12）来评估患者认知功能，并通过临床痴呆量表-SOB（CDRSOB）来评估患者整体功能。结果显示，高剂量组研究对象的认知功能减退情况下降16.8%，整体功能退化延缓3.1%，差异无统计学意义。这一结果显示，该药未能延缓患者认知功能减退或改善患者整体功能，未能达到统计学意义上的有效性，与其他抗淀粉样蛋白药物的研究结果相一致。但是对数据进行再分析时发现，crenezumab对轻度AD患者可能有效：对症状较轻的患者（MMSE评分在22～26分）的研究结果显示，高剂量组患者认知功能减退与安慰剂组相比降低了35.4%，差异具有统计学意义。该结果提示，在AD早期，高剂量crenezumab对轻度AD患者可能有效，为AD早期治疗带来了一线曙光。

AD预防方面的最新研究

在2014年美国老年精神病学会（AAGP）年会杰出专家奖讲座中，加州大学精神病学、神经病学及流行病学教授Yaffe指出，半数的AD与7项人为可控的危险因素均相关。这些危险因素分别为抑郁、糖尿病、吸烟、中年肥胖、中年高血压、低受教育程度及缺乏锻炼。有充分的证据表明，在缺乏痴呆疾病修饰疗法的情况下，合理改进生活方式可有效降低痴呆的风险。目前已经发表了多项饮食和运动疗法干预痴呆的研究结果。2014年6月，Alzheimer's and Dementia 杂志上发表了一项回顾性队列研究，分析了鱼油补充剂（FOSs）在健康人和有轻度认知障碍患者中的使用与认知能力下降指标以及脑萎缩之间的关系。主要预后指标包括总体认知状态和大脑皮层灰质、海马和心室容量。结果显示，研究期间服用鱼油补充剂，认知下降速率显著变慢，但只出现在APOE-ε4阴性且入组时无痴呆的参与者中。此外，在基线时认知正常的人群中，那些报告服用鱼油补充剂者在一个或多个MRI区域较少出现脑萎缩。

2014年AAIC所报告的一项研究结果显示，280名美国老人（平均年龄为81岁）完成了一份有关其一生中锻炼频率和强度的问卷调查，研究人员观察这些参与者约3年后，发现在中年时适度进行锻炼的人患轻度认知障碍的风险显著降低。另一项研究中，研究人员调查了1830名认知正常成人的锻炼情况，也发现在中晚年时期进行轻度身体锻炼的人与中年时期进行剧烈运动以及晚年时期进行适度体育锻炼的人一样，患轻度认知障碍的风险都有所降低。两项结果均显示，定期身体锻炼有助于降低患AD的风险。

上述结果说明，饮食和运动疗法对AD是有益的，应该予以重视。

南京医科大学第一附属医院 南京医科大学明基神经病学研究所 丁新生 殷梦媚 吴婷