疾病控制率达73%！《自然》子刊：CAR-T疗法有望“攻克”实体瘤，关键在这两大策略！

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法（后简称“CAR-T细胞疗法”）指通过对人体T细胞进行工程化改造，使T细胞能够特异性靶向清除肿瘤细胞，从而达到精准治疗癌症的目的。过去的十几年里，CAR-T细胞疗法改变了恶性血液肿瘤的治疗局面，让广大患者看到了“治愈”的希望。近年来，CAR-T细胞疗法也开始在实体瘤、免疫和炎症性疾病方面崭露头角。

近日，《自然》（Nature）子刊Nature Reviews Clinical Oncology发表重磅前瞻性论文。这篇论文重新分析和反思了一些目前可用的研究数据，并提出了有助于实体瘤CAR-T治疗研究成功的可能方向。

截图来源：Nature Reviews Clinical Oncology

实体瘤CAR-T治疗面临的难题

目前，CAR-T细胞疗法已获批用于B细胞恶性肿瘤（尤其是急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）、复发性/难治性多发性骨髓瘤的治疗。而在实体瘤方面，尽管既往研究显示，离体扩增的自体肿瘤浸润T细胞治疗可为特定晚期实体瘤患者（尤其是黑色素瘤患者）带来稳健的抗肿瘤活性，但CAR-T细胞疗法对大多数实体瘤的疗效仍不明确。其中最主要的原因可能包括CAR-T特异性靶抗原不足、实体瘤中CAR-T细胞转运不良、持续时间短、CAR-T细胞效应功能丧失以及肿瘤抗原异质性等。

通常情况下，CAR-T细胞数量在输注后的第7~14天在血液中达到峰值，并在第28天降至较低水平。目前临床试验中接受CAR-T细胞疗法的实体瘤患者，其CAR-T细胞数量（基于血液样本）通常要比B细胞恶性肿瘤研究中的患者低约5至10倍。此外，患者输注治疗前的淋巴细胞耗竭状态，也可能导致检测时血液中存在的CAR-T细胞数量适度增加。

论文指出，由于CAR-T细胞向实体瘤病灶中的转运有限，因此血液中的CAR-T细胞的数量是否与实体瘤病灶中存在的CAR-T细胞数量相关，目前尚不明确。此外，在临床缓解方面，针对实体瘤的CAR-T细胞疗法通常抗肿瘤活性有限。目前临床科研人员普遍比较关注的问题有：（1）有多少CAR-T细胞进入实体瘤病灶；（2）CAR-T细胞到达病灶后是否增殖或持续存在；（3）CAR-T细胞能够保持多长时间的功能。

部分临床前研究（基于不同模型）的数据表明，输注的CAR-T细胞只有极少数会在一开始就进入实体瘤病灶，且这些CAR-T细胞仅能维持数周。此外，临床前和临床研究的结果均表明，静脉输注CAR-T细胞后，其向实体瘤病灶的转运效率非常低，并且大部分转运可能在输注后不久发生。整体而言，人体研究有限的数据表明，进入实体瘤病灶的极少数CAR-T细胞持久性有限，且不会广泛增殖。

CAR-T治疗研究的两大策略

论文强调，基于T细胞的抗肿瘤治疗，其基本目标是提供足够数量的多功能CAR-T细胞，并能够随着时间的推移持续靶向清除肿瘤细胞（即CAR-T细胞的功能具有持久性）。目前证据表明，只有极少数输注的CAR-T细胞能够浸润至实体瘤患者的肿瘤病灶并维持其本身功能。部分测试人类CAR-T细胞功能的临床前模型研究显示，许多CAR-T细胞（尽管只有极少数位于肿瘤病灶内）在早期具有充分的功能，但随着肿瘤病灶内CAR-T细胞数量的不断增加，它们的功能逐渐变得低下。因此，在实体瘤的治疗中，CAR-T疗法的有效时间窗（具备足够数量、功能充分的CAR-T细胞）相对较短。

考虑到目前实体瘤CAR-T疗法所面临的挑战以及既往的研究经验。论文提出了两种有助于实现实体瘤CAR-T治疗研究成功的策略。

• 策略1：基于传统的“记忆性免疫细胞模式”（血液恶性肿瘤中采取的CAR-T治疗模式），通过基因编辑技术增强CAR-T细胞持久性，减少功能减退的可能；

• 策略2：增强CAR-T细胞的转运效率，并通过多次输注高活性的CAR-T细胞以提高其持久性、不断替代功能减退的CAR-T细胞。

实体瘤CAR-T治疗成功经验

在一项1期试验中，37例既往接受过多线治疗的胃肠道恶性肿瘤患者接受了第二代claudin18.2特异性CAR-T细胞治疗。分析结果显示，患者总缓解率为48.6%，疾病控制率达到73.0%。考虑到既往其他方案带来的总缓解率约为1.7%~13%，当前这一结果令人印象深刻。

在另外一项研究中，27例神经母细胞瘤患儿接受了第三代GD2靶向CAR-T细胞治疗，患者完全缓解率为33%（客观缓解率达到63%）。值得关注的是，在接受最高剂量CAR-T细胞治疗的患儿中，其3年总生存率和无事件生存率分别达到了令人瞩目的60%和36%。

论文指出，这两项研究之所以能取得显著的疗效，或许与其均使用高剂量的CAR-T细胞、允许多次输注、大多数肿瘤细胞表达中等水平或高水平的靶抗原有关。

小 结

基于临床前研究的数据，CAR-T细胞在进入实体瘤病灶后很可能迅速失去其本身功能。因此，未来我们有必要开发出可以评估T细胞功能的非侵入性方法（如影像学检测手段）。未来，可以多次给药的、短效CAR-T细胞或将有助于我们避免临床治疗中出现的CAR-T细胞耗竭，并维持CAR-T细胞本身的功能。

参考资料

[1] Albelda, S.M. CAR T cell therapy for patients with solid tumours: key lessons to learn and unlearn. Nat Rev Clin Oncol 21, 47–66 (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00832-4