李峻岭：EMCC 2011 肺癌进展解读
2011-11-30 王静 李峻岭 医师报
中国医学科学院肿瘤医院内科 王静 李峻岭 李峻岭 教授 目前肺癌已成为大多数国家恶性肿瘤死亡的首要原因，而关于肺癌治疗的研究近年来硕果频现。本文将介绍今年EMCC 会议上公布的几项关于非小细胞肺癌（NSCLC）的最新研究结果，与肺癌领域的专家同道共享。 早期肺癌的治疗进展 &
中国医学科学院肿瘤医院内科 王静 李峻岭
李峻岭 教授
早期肺癌的治疗进展
早期NSCLC 术后行含铂方案辅助化疗可降低复发率，改善远期生存，目前推荐的辅助化疗方案均为含铂两药联合方案。
单药辅助化疗的研究探索
单一细胞毒药物辅助化疗的研究目前尚比较缺乏。早期关于UFT 在Ⅰ期肺腺癌术后辅助化疗的临床研究显示，UFT 辅助化疗的5 年生存率优于观察组（85% vs. 74%，P=0.005）。会上日本一项Ⅲ期随机临床研究比较了吉西他滨与口服UFT 辅助治疗Ⅰ B~ Ⅲ A 期NSCLC 的疗效。结果显示，两者的耐受性均较好，无治疗相关死亡的发生；两组患者在DFS 和OS 方面无明显差异；与UFT 相比，吉西他滨的耐受性及疾病控制率均与其相当，无显著优势。
理论上讲，单药治疗的毒性要小于两药联合方案，因此单药辅助化疗似乎可以考虑用于部分耐受性较差的患者，但是单药辅助化疗能否取得与两药联合方案相当的疾病控制疗效，尚需进一步的临床研究探讨。
辅助化疗的疗效预测
IALT 研究先前的数据显示，ERCC1 与MSH2 水平与含铂方案的疗效相关，近期对该研究患者DNA 修复蛋白水平与疗效的研究显示，一系列肿瘤修复基因（包括XPF、B R C A 1、E R C C 1、MS H 2、p53、PARP1 和ATM）的预测价值都仅限于鳞癌的患者，这可能与不同组织类型的肿瘤对化疗药物的反应及耐药途径不同有关。
PET-CT 在早期肺癌中的应用
荷兰的一项研究评价了Ⅰ期NSCLC 在立体定向放疗后12 周行FDG-PET 的价值。该研究共纳入132 例不可手术的Ⅰ期NSCLC 患者，均接受立体定向放疗，总量60 Gy，治疗后12 周复查FDG-PET，评估病灶的SUV 值。将控制水平分为局部控制（LC）、纵膈失败（MF）和远处失败（DF）。结果显示，以最大SUV 值5.0 作为节点，高SUV 组及低SUV组的2 年LC、MF、DF 率分别为78.8% vs. 97.1% (P=0.0001)、2 0 . 3 % v s . 1 3 . 0 % ( P = 0 . 3 3 3 )、28.8% vs. 11.8%(P=0.078)。多因素分析显示，相比肿瘤大小，SUV 值对LC 的预测意义更大（P=0.025），高SUV 组及低SUV 组的2 年OS 和DSS( 疾病特异生存) 率分别为62.3%vs. 80.7%(P=0.087) 和73.6% vs.90.4%（P=0.037）。残存肿瘤的FDG 摄取（SUVmax>5.0）可以预测Ⅰ期患者立体定向放疗后的LC 及DSS。PET-CT可以选择用于高危患者放疗后12 周随访监测。
日本的一项研究分析了高分辨CT 联合FDG-PET 对Ⅰ A 期肺腺癌恶性分级判定的效果。研究结果显示，最SUV 摄取值可以在术前预测手术的结果，在高分辨CT 的基础上行PDGPET对于Ⅰ期肺腺癌患者的治疗选择至关重要。
晚期非小细胞肺癌的治疗进展
晚期NSCLC 占肺癌初诊患者的50% 以上，因此晚期NSCLC 的治疗是临床实践中面临的主要问题。近年来关于肿瘤分子机制的研究使得靶向治疗成为NSCLC 研究领域的热点，并且已成为晚期NSCLC治疗的趋势。肿瘤发生的分子机制是多种多样的，分子靶向治疗的作用靶点亦是多种多样的，下面介绍一下今年 EMCC 会议上公布的几项新的靶向治疗药物研究。
新型靶向药物的研究
胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor1，IGF1) 可促进细胞增殖并抑制凋亡，IGF-1 受体介导的信号传导通路被认为与肿瘤发生有关，因此IGF-1R 目前已成为靶向治疗研究的一个靶点。本届会议上公布了一项关于口服IGF-1R 抑制剂AXL1717 的Ⅰ期研究结果。该研究入组42 例晚期实体恶性肿瘤患者，结果显示，AXL1717 每日2次的方案可用至很高剂量而耐受性良好，无剂量限制性毒性反应发生。42 例患者中，12 例为晚期NSCLC，中位生存期为45 周，至研究终止，7 例患者出现疾病进展，中位TTP 为37 周。虽然该研究仅为Ⅰ期临床研究，入组例数很少，仍能看到AXL1717 在NSCLC 治疗中显示的一定治疗优势，期待进一步的Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
靶向药物与化疗联合的研究
既往关于EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与化疗联合的研究均未显示两者联合可使晚期NSCLC 患者获益，但在FLEX 研究中西妥昔单抗联合长春瑞滨+ 顺铂（NP）方案优于单纯NP 方案化疗，ECOG4599 研究中加入贝伐珠单抗可使紫杉醇+ 卡铂（PC）方案的疗效显著提高。因此靶向药物与化疗联合的研究仍是一大热点。
Iniparib 是一个新型靶向药物，血浆中高浓度Iniparib 可与DNA 修复酶PARP1（在DNA 损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用）相结合，Iniparib 具体的抗肿瘤机制目前尚不明确。一项Ⅱ期临床研究结果显示，Iniparib 与吉西他滨+ 卡铂（GC）方案联合可提高转移性三阴乳腺癌的治疗疗效且不增加治疗的毒性，但Ⅲ期临床研究结果显示未改善总生存。意大利一项Ⅱ期研究（NCT01086254）评价了Iniparib 联合GC 在NSCLC 一线治疗中的疗效。研究纳入119 例未经治疗的Ⅳ期NSCLC患者，77 例给予GCI 方案（GC+Iniparib）治疗，39 例给予GC 方案治疗。结果显示，GC 组和GCI 组患者血小板减低的发生率相似（10.3%vs. 9.1%），粒细胞减少及乏力(66.7% vs. 46.8%，15.4% vs.4.9%) 在GC 组更多见，加入Iniparib 并未增加治疗的毒性，关于疗效的结果目前尚未得出。
NGR-hTNF 是通过将NGR 多肽（可与肿瘤血管中过表达的CD13 相结合）与肿瘤坏死因子（hTNF）融合在一起所形成的血管靶向药物。NGR-hTNF 通过选择性破坏肿瘤血管的形成及降低间质压力，从而增加细胞毒药物在肿瘤组织中的渗透。一项Ⅱ期临床研究评价了NGR-hTNF 联合吉西他滨/ 顺铂（鳞癌）或培美曲塞/ 顺铂（非鳞癌）对比单纯化疗在未治疗过的Ⅲ B~ Ⅳ期NSCLC 中的安全性及疗效。结果显示，联合组和单纯化疗组总的3/4 级不良反应发生率分别为23% 和34%，无NGRhTNF相关的3/4 级不良反应发生，31% 的患者在输注NGRhTNF时发生1 级的一过性寒颤。无论是鳞癌还是非鳞癌NSCLC 患者， NGR-hTNF 联合化疗组的8 个月PFS 率均优于单纯化疗组。该Ⅱ期临床研究的结果显示，NGR-hTNF 联合化疗的安全性较好，且优于单纯化疗的疗效。
PI3K 途径与肿瘤细胞生长及化疗抗拒有关，临床研究表明PI3 激酶抑制剂GDC-0941与紫杉醇、卡铂及抗VEGF 治疗联合，可以增加疗效。一项Ⅰ期临床研究评价了GDC-0941 联合紫杉醇/ 卡铂联合或不联合贝伐珠单抗的安全性及耐受性。该研究结果显示，两组治疗的耐受性较好，期待进一步临床研究的结果能带来惊喜。
靶向治疗的疗效预测指标
EGFR-TKI 在晚期NSCLC治疗中所取得的优异疗效及良好耐受性使其成为NSCLC 靶向治疗中的明星。EGFR19 及21 外显子突变可以预测EGFRTKI的受益情况，并且有研究显示EFGR 基因高拷贝者更能从厄洛替尼治疗中获益。BIBW2992 是不可逆的HER2受体家族酪氨酸激酶抑制剂，早期研究显示其对EGFR 突变患者的疗效较好，意大利一项Ⅱ期临床研究进一步分析了EGFR 基因拷贝数与BIBW2992疗效的相关性。该研究纳入Ⅲ B~ Ⅳ期既往未接受过TKI 治疗、且未接受或仅接受过一次细胞毒类药物治疗、PS 评分为0~2 分的NSCLC 患者，给予BIBW2992 治疗。采用FISH 方法检测EGFR 基因扩增情况，聚合酶链反应- 单链构象多态性(PCR-SSCP) 的方法检EGFR19 及21 外显子突变。
结果显示，在54 例EGFR 基因拷贝数FISH 检测（+）的患者中，客观缓解率为20%（CR1 例，PR10 例），一线、二线治疗的疗效相似，8 例患者疾病稳定。该研究一个引人注意的结果是，在缓解及稳定的患者中，分别有62.5% 及75% 的患者EGFR突变阴性。IPASS 研究中EGFR突变与否与吉非替尼治疗的疗效之间呈现一种全或无的表现，即EGFR 突变阴性的患者仅1.1% 可获益，而该Ⅱ期临床研究的结果提示，在EGFR 突变阴性的患者中基因拷贝数学增加者也可能从TKI 治疗中获益，这似乎为EGFR 突变阴性的患者提供了一线希望，当然该结论尚需进一步Ⅲ期临床研究的结果来证实。
结果显示，在54 例EGFR 基因拷贝数FISH 检测（+）的患者中，客观缓解率为20%（CR1 例，PR10 例），一线、二线治疗的疗效相似，8 例患者疾病稳定。该研究一个引人注意的结果是，在缓解及稳定的患者中，分别有62.5% 及75% 的患者EGFR突变阴性。IPASS 研究中EGFR突变与否与吉非替尼治疗的疗效之间呈现一种全或无的表现，即EGFR 突变阴性的患者仅1.1% 可获益，而该Ⅱ期临床研究的结果提示，在EGFR 突变阴性的患者中基因拷贝数学增加者也可能从TKI 治疗中获益，这似乎为EGFR 突变阴性的患者提供了一线希望，当然该结论尚需进一步Ⅲ期临床研究的结果来证实。
FLEX 早期关于疗效预测指标的研究包括KRAS 突变状态、EGFR 突变状态及基因拷贝数的指标均未显示可预测西妥昔单抗的疗效，近期FLEX 研究关于EGFR 表达水平与疗效的分析结果却给我们带来了惊喜。结果显示，EGFR 高表达（免疫组化膜染色强度评分>200）的患者行西妥昔单抗联合化疗的OS 明显长于单纯化疗者（12.0个月 vs. 9.6 个月，HR=0.73，P=0.011），而在EGFR 低表达的患者中未观察到生存差异（9.8 个月vs. 10.3 个月，HR=0.99，P=0.88），EGFR高表达的患者无论何种病理类型均可从西妥昔单抗治疗中获益。BMS099 Ⅲ期临床研究显示紫杉醇/ 卡铂联合西妥昔单抗对比单纯化疗无生存差异，但近期关于EGFR 水平的研究结果显示，EGFR 高表达的患者客观缓解率显著高于EGFR 低表达的患者。因此认为对于拟接受西妥昔单抗联合化疗一线治疗的NSCLC 患者进行EGFR表达水平的测定可以预测其治疗疗效，从而更好的指导临床治疗的选择。
贝伐珠单抗已证实与化疗联合可改善非鳞NSCLC 患者的OS，然而关于血管生成抑制剂目前尚无明确的疗效预测指标。BO21015 研究是一项多中心随机Ⅱ期临床研究，旨在探索生物标志物与贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC 最佳疗效的关系。研究中7 项生物标志物（bFGF、E-Selectin、ICAM、PIGF、VEGFA、VEGFR1、VEGFR2）均未显示与最佳反应率相关，但基线水平的 VEGFA 与疾病进展呈显著正相关性。
已知EGFR 突变的患者可从小分子TKI 治疗中获益，但这部分人群的总体获益率为67% 左右，仍有很多患者属于陪绑治疗，如何进一步将陪绑患者从这部分人群中区分出来，是靶向研究进一步的课题。一项西班牙研究分析了EGFR 突变的NSCLC 患者BRCA1 与AEG-1 表达水平与厄洛替尼疗效的关系。根据两者的表达水平，将纳入的77 例患者分为高危、中危及低危组，结果显示低危组的完全缓解率达42.9%，中危组为3%，而高危组无完全缓解者，具显著差异（P=0.02）。多因素分析显示，骨转移与AEG-1/BRCA1危险程度是PFS 的独立预后因素。该研究结果显示AEG-1/BRCA1 可作为预测因子，指导EGFR 突变患者选择EGFR-TKI治疗。
晚期肺癌维持治疗是否获益？
晚期肺癌的维持治疗亦是近几年NSCLC 研究的一个热点。现有的几项随机研究显示维持治疗可改善患者生存获益，法国一项荟萃分析对近期维持治疗的相关研究进行了回顾性分析。研究共纳入11 项研究4281 例晚期NSCLC 患者，5 项随机研究显示TKI 维持治疗可显著改善PFS（HR=0.76，P=0.007），但对总生存无益。仅分析厄洛替尼的3 项研究显示OS（HR=0.85，P=0.003）及PFS(0.71，P=0.001) 均可获益。换药维持治疗（化疗）可显著改善OS 及PFS，但采用化疗继续维持治疗却未显示可改善OS。该荟萃分析的结果仍然支持TKI 维持治疗或换药（化疗）维持治疗均可改善患者的OS 及PFS。
结语
手术是早期NSCLC 的标准治疗方案，术后含铂辅助化疗也已证实可改善生存，单一细胞毒类药物如吉西他滨辅助治疗的疗效尚需进一步的研究探索。FDG-PET 在早期NSCLC 放疗后的疗效监测及对肿瘤恶性程度的判定有一定的意义。晚期NSCLC 靶向治疗仍是研究热点，IGF1R 抑制剂、Iniparib、NGR-hTNF 等新靶点的靶向药物在Ⅰ / Ⅱ期临床研究中显示耐受性良好，期待Ⅲ期临床研究能验证其疗效。单克隆抗体治疗一直缺乏有效的分子标志物可预测疗效，近期研究发现，EGFR表达水平可以预测西妥昔单抗的疗效，而血液中VEGFA 水平与贝伐珠单抗治疗的疾病进展呈显著相关性。对于EGFR 突变的患者AEG-1/BRCA1 可作为预测因子更加精确定位TKI 治疗获益人群。
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