NEJM：Paxlovid治疗后新冠病毒复阳，并不打紧

辉瑞公司治疗新冠病毒的口服治疗药物nirmatrelvir-ritonavir（商品名：Paxlovid）复阳事件闹得沸沸阳阳。尤其是福奇和拜登总统治疗转阴以后，再次复阳，引发全世界的关注。美国白宫总统医生凯文·奥康纳30日在一份致白宫的备忘录中说，拜登当天上午接受新冠病毒抗原检测，结果呈阳性。拜登没有再次出现感染症状、感觉良好，目前不用恢复治疗，但需要继续观察并重新进入隔离。

美国疾控中心曾在5月下旬向医疗服务提供者发布警告，专门提示了“paxlovid反弹”现象。cdc指出，医疗人员要注意服用paxlovid的患者，在初步康复后2至8天内可能出现新冠病毒的“反弹”。cdc明确，病毒“反弹”并不代表再次感染，也不代表患者对paxlovid产生抗药性。cdc建议，对于新冠病毒“反弹”的患者应重新开始隔离，隔离时间至少为5天。

在最新一期《新英格兰医学杂志》上，专门针对Paxlovid复阳(病毒载量反弹）进行研究。

我们提供了从 2-3 期、双盲、随机、对照试验 (EPIC-HR3) 中病毒载量反弹发生率的数据，该试验招募了 2246 名有症状、未接种疫苗的门诊成人，这些人均是可能进展为重症的高风险人群。治疗在Covid-19症状出现后 5 天内。试验招募和抽样于 2021 年 7 月至 2021 年 12 月进行。患者每 12 小时接受 nirmatrelvir（300 mg）加利托那韦（100 mg）或安慰剂治疗 5 天。在平均 27 天的时间里，nirmatrelvir-ritonavir 组的患者发生 Covid-19 相关住院或任何原因死亡的风险比安慰剂组低 88%；截至第 34 天，尼马曲韦-利托那韦组没有死亡，安慰剂组有 13 人死亡。

在入组的第一天（基线）采集鼻咽拭子样本，然后在试验的第 3、5、10 和 14 天采集。Covid-19 的复阳是根据预先指定的病毒载量反弹标准定义的：如果只有一个值可用，则在第 10 天或第 14 天病毒载量增加半对数，如果只有一个值可用，则在第 10 天和第 14 天病毒载量增加一半。两个值都可用。制定此定义是为了评估对 nirmatrelvir 的耐药性。

图1 Covid-19 后病毒载量反弹

paxlovid组中的 1106 名患者和安慰剂组中的 1110 名患者可获得基线时以及在paxlovid或安慰剂给药后至少一次进行病毒载量测量的患者数据（图 1A）。截至 2021 年 12 月数据截止，paxlovid组 990 名患者和安慰剂组 980 名患者在第 5 天和反弹期间进行了病毒载量测量。从基线到第 14 天，paxlovid组 990 名患者中有 23 名（2.3%）和安慰剂组 980 名患者中有 17 名（1.7%）出现病毒载量反弹（图 1B ）。在共存疾病、paxlovid暴露、中度至重度 Covid-19 症状复发、住院发生率，住院或死亡发生，基线时病毒血清学状态，以及paxlovid耐药的情况，paxlovid组与安慰剂组是相似的。paxlovid组中一名出院后出现病毒载量反弹，然后再住院治疗。安慰剂组病毒载量反弹的患者没有住院，任何病毒反弹的组都没有观察到死亡。

因此，paxlovid组和安慰剂组的病毒载量反弹发生率相似。病毒载量反弹的发生与低paxlovid暴露、中度至重度症状的复发或对paxlovid耐药性的发展无关。

不过，这项研究也有一些局限性。因为，临床试验是在大流行期间进行的，当时大多数感染是由 B.1.617.2 (delta) 变体引起的。然而，最近的数据表明，paxlovid对 B.1.1.529 (omicron) 变体同样有效。该分析的另一个限制是关注识别潜在的paxlovid耐药性。通过聚合酶链反应测定确定的病毒载量不会直接证实性传染性病毒的存在，并且与当前或新的临床症状不完全相关。最后，在未经治疗的患者中也观察到了 omicron 复发。 在 ACTIV-2/A5401 研究中，在未接受任何抗病毒药物的参与者中病毒载量和临床症状的反弹相对常见。 我们的研究结果表明病毒载量反弹可能是某些 SARS-CoV-2 感染的一个特征，Covid-19 的自然史需要继续研究。

同一期，另一篇文章还报道了13例复阳病人的基因测序情况。同样也是基于EPIC-HR试验的数据。研究人员注意到，无论是否接受抗病毒治疗，一些患者都会发生病毒学反弹。 相比之下，在一项涉及接受感染监测且未接受paxlovid治疗的人员中，Ct 值低于30。在另一项样本的研究中发现，13 个病例中有 5 个发生在两个家庭中，这表明paxlovid治疗后反弹并不少见。需要更多数据来确定反弹症状的原因、频率、持续时间和范围以及与抗病毒治疗的关系。在反弹期间，病毒载量较高、病毒培养容易、以及可能的病毒传播的结果，以了解在反弹期间的患者是否具有传染性。

参考文献：

Nirmatrelvir–Ritonavir and Viral Load Rebound in Covid-19. NEJM,September 7, 2022 DOI: 10.1056/NEJMc2205944

Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir–Ritonavir Treatment. September 7, 2022
DOI: 10.1056/NEJMc2206449