郭其森教授：ADC药物在晚期NSCLC中的研究进展

晚期NSCLC的靶向和免疫治疗发展迅猛，显著延长了肺癌患者的生存时间。然而晚期NSCLC患者的预后仍相对较差，患者需求远远未被满足，临床上亟需创新治疗方案。近年来，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADCs）在肺癌领域蓬勃发展，并展现出了极大的应用潜力。

ADC药物就是通过化学反应，把传统的小分子抗癌药物与重组单克隆抗体分子通过连接分子结合，所形成的新分子。通常来说，这些单克隆抗体分子都能特异性识别肿瘤特异性抗原，所以ADC药物的技术原理就是赋予一些传统小分子抗癌药物主动靶向的功能。得益于靶点的选择性，ADC的治疗窗（有效剂量和最大耐受剂量的范围）相较于传统化疗显著扩大，具有低毒、高效的优势。自从2000年首款ADC药物Mylotarg获FDA批准用于治疗白血病以来，已有多款ADC相继获批，超过100种ADC正在如火如荼地开展临床试验中。但是由于缺乏足够的“骨架”用于快速构建稳定表达的双抗ADC，目前ADC靶点也出现了集中的趋势，多为HER2, EGFR, MET, TROP2等靶点，其中HER2和TROP2研究最为广泛的两个靶点。

1 HER2 ADC

2022年8月FDA加速批准T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201a）用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为全球首个肺癌领域的ADC药物。该药具有膜渗透性，载荷比很高，可以攻击邻近的癌细胞，即所谓的旁观者效应。DESTINY-Lung01是一项国际多中心、2期临床研究，探讨T-DXd（6.4mg/kg）用于HER2突变阳性、经标准治疗失败的晚期NSCLC患者。2022年ESMO报道中位随访时间16.7个月的结果：ORR 54.9%，PFS 8.2个月，OS 18.6个月；随着随访时间延长，T-DXd治疗的获益持续，且未增加新的不良事件。DESTINY-Lung02则是T-DXd的另一项国际多中心、2期研究，入组患者与DESTINY-Lung01研究相似，但进一步优化了T-DXd的给药方案，旨在探索T-DXd的最佳药物剂量。该研究进一步证实了低剂量T-DXd（5.4mg/kg）相较于高剂量（6.4mg/kg）更加高效、低毒。FDA基于DESTINY-Lung02研究结果，批准了T-DXd（5.4mg/kg）用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。DESTINY-Lung01、02研究为HER2阳性晚期肺癌的治疗提供了新的思路。此外，T-DXd在HER2突变晚期NSCLC领域也将开展一系列的临床研究，包括针对中国患者二线及后线治疗的2期DESTINY-Lung05研究；在一线治疗中头对头比较T-DXd与标准治疗的3期DESTINY-Lung04研究；采用T-DXd联合免疫治疗和化疗的1期DESTINY-Lung03研究。这些研究将覆盖晚期HER2变异NSCLC治疗的全程管理，有望进一步改变治疗格局。

T-DM1（Trastuzumab Emtansine）是第一个应用于实体瘤治疗的ADC，由曲妥珠单抗、DM1（美登素衍生物）通过不可裂解的硫醚连接子偶联而成。2023年ASCO公布的一项数据显示了其在HER2表达泛瘤种治疗的初步疗效（摘要号：3025）。88例经NGS确认的HER2扩增的患者分为4个队列：肺癌、唾液腺癌、子宫内膜癌和其他肿瘤。研究结果显示，总体ORR为33%，中位DOR为9.7个月，中位PFS为2.76个月。在肺癌和唾液腺癌患者中，T-DM1具有良好的疗效（肺癌ORR 47%，唾液腺癌ORR 87%），达到主要终点。

2 HER3 ADC

HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）由帕妥珠单抗、DXd通过可裂解四肽连接子构成，基于1期U31402-A-U102研究的积极结果，HER3-DXd已经于2021年12月获得FDA突破性疗法认定。2022年《Cancer Discovery》刊载了U31402-A-U102研究结果，该研究入组了57例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，HER3-DXd治疗的ORR为22%，中位PFS和OS分别为8.2个月和未达到，其中铂类和奥希替尼经治患者的ORR为17%，中位PFS达8.2个月。

HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan的关键II期HERTHENA-Lung01 临床试验的研究结果在2023世界肺癌大会口头汇报并同步发表在《Journal of Clinical Oncology》上。HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放性、双臂2期试验，旨在评估Patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变转移性或局部晚期NSCLC患者的安全性和疗效。经BICR评估，在225例EGFR突变的NSCLC患者中，Patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）组患者确认的ORR为29.8%。其中1例CR，66例PR，99例SD。中位DOR为6.4个月，DCR为73.8%。HERTHENA-Lung01和U31402-A-U102研究表明HER3-DXd可逆转EGFR-TKI耐药，目前有多项研究将探讨HER3-DXd用于EGFR突变NSCLC治疗，例如HER3-DXd对比铂类化疗用于EGFR-TKI失败的3期HERTHENA-Lung02研究；HER3-DXd用于后线治疗的2期HERTHENA-Lung01研究；HER3-DXd联合奥希替尼用于一线和二线治疗的1期研究（NCT04676477）。HER3-DXd将为EGFR突变且三代EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者提供新的治疗选择。

3 MET ADC

靶向c-MET的ADC药物ABBV-399（Telisotuzumab Vedotin）在2017年首次披露了临床前数据。在2022年1月，ABBV-399获得FDA突破性疗法认定，可用于治疗晚期或转移性EGFR野生型、且c-MET高表达、经铂类治疗后出现进展的非鳞NSCLC患者。

此次获得突破性疗法认定是基于一项II期LUMINOSITY临床试验的支持数据。该试验旨在确定在二线或三线治疗背景中，最适合接受Telisotuzumab Vedotin单药治疗的c-Met过表达NSCLC人群，然后进一步评估在选定人群中的疗效。根据2022年ASCO大会的最新数据，该试验评估了122例患者的ORR，其中EGFR野生型非鳞癌过表达组ORR为36.5%（19/52）,高度c-MET过表达组ORR为52.2%（12/23），中度c-MET过表达组ORR为24.1%（7/29）。EGFR突变型则稍显逊色，非鳞癌组ORR为11.6%，鳞癌组ORR为11.1%。在ABBV-399联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的c-MET过表达、EGFR晚期NSCLC患者的试验中，共纳入25例患者，总ORR为56%，在高度c-MET表达人群中ORR为50%，中度c-MET过表达人群中ORR为63%。在ABBV-399联合厄洛替尼治疗EGFR靶向药耐药的c-MET阳性NSCLC患者中，共纳入36例患者，其中1例MET基因扩增。总ORR为34.5%，DCR为86.2%，6个月无进展生存率为51%。Teliso-V对比多西他赛用于晚期c-MET过表达NSCLC患者二线治疗的3期研究（NCT04928846）已经启动；另一项2期研究（NCT05513703）则将探讨Teliso-V用于晚期c-MET扩增NSCLC患者的一线治疗。ABBV-399不是唯一在研的MET ADC药物，ABBV-400、SHR-A1403等也在临床试验阶段。以上一系列的初步研究结果标志着Telisotuzumab vedotin有可能为这类非小细胞肺癌患者提供新的治疗选。

4 TROP-2 ADC

TROP-2是ADC药物研发炙手可热的靶点之一，TROP-2 ADC在肺癌治疗领域已经进行了诸多探索并展现出广阔的应用前景。

在2023 ASCO大会上，多项TROP2靶向ADC药物研究进展公布，其中最受瞩目的当属TROPION-Lung02研究。TROPION-Lung02是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的Ib期研究，旨在6个队列中评估Dato-DXd（4或6 mg/kg）＋帕博利珠单抗（200mg）±铂类化疗（顺铂或卡铂）方案在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。

2023 ASCO大会上最新的更新随访结果夯实Dato-DXd联合方案疗效：Dato-DXd联合帕博利珠单抗和Dato-DXd联合帕博利珠单抗＋铂类化疗在初治或经治患者中均具有良好的临床活性。结果显示，在总人群中，双联组的ORR为38%，三联组ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月，但数据尚未成熟。一线治疗人群的疗效更为突出：双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%；两组的DCR均为91%，中位DoR均尚未达到。在本次更新随访中，Dato-DXd联合方案的安全性特征与既往数据一致，未发现新的安全性信号，这为其今后在临床应用增添了信心和保障。目前多项Dato-DXd相关研究正在进行中，在PD-L1<50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比博利珠单抗＋铂类化疗的TROPION-Lung07研究，在PD-L1≥50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗TROPION-Lung08研究等。相信未来随着这些研究结果的出炉，将进一步夯实Dato-DXd联合方案在无驱动基因改变的晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性，为临床治疗提供更加丰富的选择

ADC药物开启了肺癌治疗的新篇章，其前期成果令人鼓舞。随着新靶点的不断探索，以及新型ADC药物的不断设计开发，有望进一步提高ADC药物的精准性、有效性，发展前景令人期待。