【筛查】让“罕见”被看见，让法布雷病无所遁形！

（一）14岁少年的罕见病之旅

上海交通大学医学院附属瑞金医院的心血管远程学院线上平台最近分享了一例引人关注的病例，涉及一位年仅14岁的少年。该患者自幼便遭受着一种特殊病症的困扰，其病程的复杂性和罕见性都考验着医疗团队的智慧和耐心。

据患者家长回忆，孩子自8岁起便反复出现四肢末端的疼痛，伴随强烈的烧灼感。这种疼痛呈阵发性，常在运动或疲劳后发作，但又能自行缓解，且未伴随明显的少汗现象。在疼痛初期，患者曾尝试服用卡马西平等药物进行缓解，但效果并不显著。随着时间的推移，患者在10岁时又出现了新的症状：劳力性气促伴胸闷。这些症状在休息后能够有所缓解，但在活动时又会再次加重。外院的心电图检查显示患者的左室高电压，然而心肌蛋白全套检查却显示正常，这使得疾病的诊断变得更加复杂。

面对这一罕见的病症，瑞金医院的医疗团队是如何应对的呢？他们注意到，患者自幼出现的肢端疼痛与一般常见的疼痛症状（如儿童生长痛、幼年类风湿关节炎、雷诺综合征等）有着明显的区别。患者不仅为慢性肢端疼痛，且伴有特征性的皮疹。此外，患者家族中也存在类似的肢端疼痛病史，这提示可能为遗传性疾病。为了进一步明确诊断，医疗团队对患者进行了详细的检查。眼底检查显示，患者的角膜存在涡状混浊，结膜血管也呈现轻度迂曲。这些特征性体征为疾病的诊断提供了重要的线索。

随后，医疗团队进一步完善了患者的特征性指标检查。患者的Sanger测序结果为： c.100A>C, p.Asn34His。α半乳糖苷酶酶活性为0.3 μmol/L/h，明显低于正常范围（2.4-17.65 μmol/L/h），并且lysoGb3水平高达104.76 ng/ml，远超正常范围（小于1.11 ng/ml）。我们要知道的是，在法布雷病中，由于α-半乳糖苷酶活性的降低或缺乏，将会导致GL-3及其衍生物（如lysoGb3）在体内的异常累积。

最终医疗团队结合患者的酶活性、发病年龄以及临床表型，确认该患者患有经典型法布雷病。

图1法布雷病诊断¹

（二）多学科合作在法布雷病诊疗中的必要性

法布雷病（Fabry disease）是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症。发病机制为GLA基因突变(位于Xq22.1）导致其编码的α半乳糖苷酶A（α‑galactosidase A，α‑Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL‑3）及其衍生物脱乙酰基GL‑3（globotriaosylsphingosine，Lyso‑GL‑3）在多种脏器及组织细胞内大量贮积引起病变，其中肾脏、心脏、神经系统是主要受累脏器²。

图2法布雷病发病机制¹

法布雷病根据临床表现可分为经典型和迟发型，发病年龄跨度大，前期缺乏特异性症状，临床表现多样，需与多个科室的不同疾病进行鉴别，诊断需结合临床表现、酶活性测定、基因检测、生物标志物等多项指标。因此，基于法布雷病本身的多器官累及特点及目前诊治现状，多学科联合管理模式至关重要。

首先，需多学科联合筛查以精准定位潜在及高危患病人群。通过深入理解法布雷病与核心科室（肾脏内科、神经内科、心血管内科）相关的临床表现，医生可更有效地识别法布雷病可疑患者。法布雷病高危人群主要包括早期出现不明原因肾脏、神经系统、心脏受累症状的患者。

具体而言，肾脏内科应关注不明原因的蛋白尿、夜尿增多等肾小管病变，以及透析和肾移植人群，尤其是有肾脏病家族史的患者。神经内科应关注周围性神经病变（如神经性疼痛、感觉异常、出汗障碍、听力减退和耳鸣等），这些表现多见于青少年；对于成人，则应注意中枢神经系统病变（如脑白质病变、短暂性脑缺血发作或卒中），特别是不明原因的早发卒中患者。心血管内科则需对不明原因的高血压、左心室肥厚、肥厚型心肌病、心律失常、心力衰竭等症状保持警惕，特别是左心室肥厚和肥厚型心肌病患者，应排除法布雷病的可能性。

除核心科室外，其他科室如眼科和皮肤科也需参与疑似患者的筛查，例如角膜涡状混浊、血管角质瘤等高度提示法布雷病。此外，家系筛查和新生儿筛查同样重要，以尽早发现潜在患者。

当前，法布雷病的筛查与诊断方法主要包括α-Gal A活性检测、基因检测、血浆生物标志物检测（如血浆GL-3、Lyso-GL-3水平）以及组织病理学活检。α-Gal A 活性检测常用干血纸片法作为初筛，阳性患者使用白细胞法重复检测酶活性，或直接加测底物及基因。基因检测作为诊断法布雷病的重要手段，通过提取外周血、干血纸片样本或头发等组织的DNA，检测GLA基因是否存在突变。生物标志物检测中血浆GL-3浓度升高提示法布雷病。Lyso-GL-3的浓度显著升高有助于区分经典型和迟发型。活检组织病理学检查具有辅助诊断的意义，可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织。多学科诊疗团队在发现疑似患者时，应及时进行检测。若所在机构不具备检测条件，应迅速转诊至有资质的医院，以避免治疗延误。

在治疗方面，一旦确诊法布雷病，多学科诊疗团队应全程参与患者的治疗过程，包括治疗前评估、治疗起始点判断及疗效监测。以期实现延缓疾病进展，改善患者生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期的治疗目标。以多学科联合为基础，明确分工，通力合作，形成覆盖法布雷病全程的联合管理模式，最终为患者提供个体化的治疗方案²。

参考资料：

1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院，两例法布雷病例分享（https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI4NjkxOTQzMg==&mid=2247512208&idx=1&sn=09ca8f3888f1cd3e3a965b49d262928d&chksm=ebd76ef7dca0e7e15ce44ab8d29f0bd3bd2881f6b262f353e3f8d467a00d62c4ba32093e693d&scene=27）

2. 法布雷病全国专家协作组，中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会. 法布雷病多学科联合全程管理路径. 中华内科杂志，2023，62(08):949-955.

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