Circulation：曲妥珠单抗心毒性的细胞机制
2019-05-29 QQ MedSci原创
分子靶向化疗可明显提高癌症患者的预后，但这类药物的心血管副作用限制了它们的应用，影响患者的生活质量。与传统化疗引起的心毒性相比，这类疗法所引起的心功能障碍，特别是曲妥珠单抗，表现出明显的心毒性临床表型。研究人员采用人诱导的多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CM）来研究曲妥珠单抗诱导的心功能障碍的细胞机制。评估曲妥珠单抗对健康人来源的iPSC-CMs的结构和功能特性的影响，并采用RNA测序进一步检
分子靶向化疗可明显提高癌症患者的预后，但这类药物的心血管副作用限制了它们的应用，影响患者的生活质量。与传统化疗引起的心毒性相比，这类疗法所引起的心功能障碍，特别是曲妥珠单抗，表现出明显的心毒性临床表型。
研究人员采用人诱导的多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CM）来研究曲妥珠单抗诱导的心功能障碍的细胞机制。评估曲妥珠单抗对健康人来源的iPSC-CMs的结构和功能特性的影响，并采用RNA测序进一步检测曲妥珠单抗对iPCS-CMs的影响。研究人员还建立来源于接受曲妥珠单抗治疗的患者的iPSC，检测患者表型是否能在体外重现。
结果发现临床相关剂量的曲妥珠单抗可显著影响iPSC-CMs的收缩和钙处理特性，但不会导致心肌细胞死亡和肌原纤维组织紊乱。RNA测序及功能分析显示线粒体功能障碍和心肌细胞能量代谢通路改变是曲妥珠单抗诱导的心毒性表型的主要原因。来源于经曲妥珠单抗治疗过并出现严重的心功能障碍的患者的人iPSC-CMs，与曲妥珠单抗治疗未发生心功能障碍的患者的iPSC-CMs相比，对曲妥珠单抗治疗更敏感。值得注意的是，用AMP激活蛋白激酶激活剂进行代谢调节可避免曲妥珠单抗引起的副作用。
总而言之，本研究结果表明心肌细胞代谢通路的变化可能是曲妥珠单抗治疗所造成的心功能障碍的关键机制；因此，靶向改变的代谢有可能可以用于治疗曲妥珠单抗引起的心功能障碍。
原始出处：
Tomoya Kitani，et al. Human-Induced Pluripotent Stem Cell Model of Trastuzumab-Induced Cardiac Dysfunction in Patients With Breast Cancer. Circulation. 21 May 2019. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.0373572019；139：2451–2465
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