PNAS：是“谁”帮助癌细胞在体内肆无忌惮的存活？
2017-10-28 枫丹白露 来宝网
拉什大学医学中心的一个研究小组发现，某些癌细胞通过参与身体免疫系统反应的蛋白质中的特定分子的帮助来避免死亡。研究人员还表明，用他们开发的定制抗体疗法中和分子可以杀死一些类型的癌细胞并收缩小鼠中的前列腺肿瘤。
【研究人员鉴定出帮助癌细胞存活的分子，使用抗体疗法对抗它】拉什大学医学中心的一个研究小组发现，某些癌细胞通过参与身体免疫系统反应的蛋白质中的特定分子的帮助来避免死亡。研究人员还表明，用他们开发的定制抗体疗法中和分子可以杀死一些类型的癌细胞并收缩小鼠中的前列腺肿瘤。
本周发表在“美国国家科学院院刊”上的研究小组的发现为几年前的某些癌症提供了有效的新型免疫治疗的希望。 Kalipada Pahan博士，弗洛伊德·戴维斯教授，Rush的神经学教授和研究的主要研究者，将结果称为“对这一毁灭性疾病群体治疗的有希望的途径”。
调整癌症如何避免死亡
癌症难以停止的原因之一是癌细胞不像人体其他细胞一样常规死亡，这是一种称为细胞凋亡的正常过程。使用不同类型的小鼠和人类癌细胞，来自人类前列腺癌患者的血液和具有前列腺癌肿瘤的小鼠，Rush团队模拟了癌细胞用于逃避细胞死亡的机制。
研究人员怀疑被称为p40的分子的参与，这是一种类型的单体单分子，可以与其它分子结合形成更大的分子，称为聚合物。 p40单体是促进细胞之间通信的蛋白质的IL-12组的成员。 IL-12在细胞驱动的免疫应答中起重要作用。
称为IL-12，IL-23和p40同二聚体的IL-12家族的其他三名成员是促炎症的，不支持癌细胞的生长。 “另一方面，p40单体被认为是无活性的配偶体，因此我们怀疑该分子在癌细胞存活中具有相反的作用，”Pahan说。
观察不同的小鼠和人类癌细胞系，研究小组发现比前列腺癌，乳腺癌和肝癌细胞中IL-12的其他成分更高的p40水平（相关因子p40和p40 2的水平大致相同在小鼠肺癌细胞中）。他们还发现与大约相同年龄的健康对照受试者相比，前列腺癌患者的血液中p40水平显着高于对照组。
Pahan说：“p40和某些癌症水平升高之间出现明显的联系。”
降低p40水平导致癌细胞死亡，肿瘤缩小
研究人员随后部署了一种靶向单克隆抗体或MAB-在实验室中制造的单一类型的抗体，以发现仅中和p40的特定蛋白质。他们使用了2007年最初提出的MAB，它们在三种情况下都起作用 - 鼠模型和人体细胞系，人体血液和活体小鼠肿瘤。
研究小组发现，当p40水平下降时，癌细胞死亡（虽然肺癌细胞不受影响），而在确认小鼠模型中用MAB治疗的前列腺肿瘤显着减少。能够自行杀死肿瘤细胞的干扰素-γ（IFN-γ）蛋白水平也急剧上升。
该研究清楚地将p40作为癌细胞的辅助因子，以避免细胞死亡。该文件指出，定制的MAB对小鼠肺癌细胞没有影响的事实指出了研究结果的可能“特异性”。
癌症细胞似乎产生过量的p40，这减少了细胞中IFN-γ的量和作用。 Pahan说：“针对p40部署靶向MAB会使癌细胞暴露于正常的细胞死亡过程，反过来又会导致肿瘤的缩小。
Pahan希望在研究中使用的p40 MAB将在几年内准备临床试验。 “现在我们需要人性化这个MAB，并把这个发现转化为临床应用，”Pahan说。 “如果这些结果被复制到癌症患者中，这将是癌症治疗中令人振奋的发展。”
原始出处：
Madhuchhanda Kundu et al. Selective neutralization of IL-12 p40 monomer induces death in prostate cancer cells via IL-12–IFN-γ， Proceedings of the National Academy of Sciences (2017). DOI： 10.1073/pnas.1705536114.
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