Cell Rep：道高一尺，魔高一丈！HIV可以逃避CRISPR/Cas9治疗
2016-04-08 何嫱 生物通微信
当前CRISPR/Cas9已被成功改造成基因组定点编辑工具。因此，如何利用CRISPR/Cas9系统对HIV-1病毒基因进行高效靶向修饰，从而达到治疗HIV-1感染病患的目的成为了国内外许多实验室的研究热点。 HIV是一种有效和狡猾的逆转录病毒。一旦HIV将其DNA导入宿主细胞基因组，它就有一段很长的潜伏期，并能保持休眠状态潜伏很多年。虽然医生可以调制相匹配的抗逆转录病毒药物鸡尾酒，
当前CRISPR/Cas9已被成功改造成基因组定点编辑工具。因此，如何利用CRISPR/Cas9系统对HIV-1病毒基因进行高效靶向修饰，从而达到治疗HIV-1感染病患的目的成为了国内外许多实验室的研究热点。
HIV是一种有效和狡猾的逆转录病毒。一旦HIV将其DNA导入宿主细胞基因组，它就有一段很长的潜伏期，并能保持休眠状态潜伏很多年。虽然医生可以调制相匹配的抗逆转录病毒药物鸡尾酒，来抑制病毒，但是如果停止治疗病毒又会再度复活。为了使潜伏性HIV变得完全无害，美国麻省大学医学院的研究人员利用Cas9 / CRISPR——一种强大的基因编辑工具，开发出一种新型技术，有可能将潜在病毒的DNA从被感染细胞中去除。
然而，根据发表在4月7日《Cell Reports》杂志上的一项研究，在将CRISPR/Cas9用作有效的抗病毒药物之前，或许还需要对这一基因编辑平台进行稍微的调整。利用CRISPR/Cas9突变细胞DNA内HIV-1的研究人员发现，尽管单突变可以抑制病毒复制，一些也可以导致意外的抵抗。研究人员认为，靶向多个病毒DNA区域对于有效实现CRISPR/Cas9的潜在抗病毒能力或许是必要的。
一旦进入到细胞中，HIV的RNA基因组会转变为DNA，与细胞DNA缠绕在一起。由此可以编程CRISPR/Cas9来靶向一段DNA序列，切割病毒DNA。问题是，HIV极擅长携带新突变存活及旺盛生长，因此尽管许多的病毒被这种靶向方法所杀死，逃避CRISPR/Cas9治疗的HIV会变得更难靶向。
论文的资深作者、麦吉尔大学艾滋病中心副教授、犹太综合医院Lady Davis研究所的高级研究员梁晨（Chen Liang，音译）说：“当我们测序逃脱HIV的病毒RNA时，惊讶地发现病毒的大多数突变都恰好排列在Cas9切割DNA的位点，这直接表明了这些突变是修复断裂DNA时细胞非同源末端连接机器所介导，而非病毒逆转录酶的错误所致。”
“一些突变很小，只有单核苷酸，但这一突变改变了序列，使得Cas9不再能够识别它。这样的突变不会损伤病毒，因此这些抵抗病毒仍然可以复制。”
这项由麦吉尔大学、蒙特利尔大学、中国医学科学院和北京协和医学院的研究人员协作完成的研究，为希望将CRISPR/Cas9用作为一种抗病毒药物的人提供了一个警示故事。梁晨不认为这些努力是徒劳的，因为有一些策略可以克服这一限制。例如，利用CRISPR/Cas9或Cas9以外的其他酶来靶向多个位点。一旦确定了一种解决方案，下一个障碍将是找到一些方法向患者递送治疗物。
梁晨说：“不仅是HIV-1，CRISPR/Cas9为许多其他的病毒找到一种治愈方法带来了新希望。朝着这一目标，我们还有一条漫长的路要走，有许多的障碍和限制需要我们去克服，但我们有信息将会获得成功。”
原始出处：
Zhen Wang, Qinghua Pan, Patrick Gendron, Weijun Zhu, Fei Guo, Shan Cen, Mark A. Wainberg, Chen Liang.CRISPR/Cas9-Derived Mutations Both Inhibit HIV-1 Replication and Accelerate Viral Escape. http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.03.042
Zhu W, Lei R, Le Duff Y, Li J, Guo F, Wainberg MA, Liang C. The CRISPR/Cas9 system inactivates latent HIV-1 proviral DNA. Retrovirology. 2015 Feb 27;12:22.
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