劳力性呼吸困难加剧4周，伴镰状细胞性贫血和肺动脉高压

     患者女性，34岁，有镰状细胞性贫血和肺动脉高压病史，因劳力性呼吸困难加剧4周在外院急诊科就诊。患者自述气促加重，以致无法连续步行一个街区。否认发热、寒战、体重减轻、胃肠道或泌尿道症状。外院医生观察到患者有低血压和少尿。送入重症监护室后，给予患者静脉注射多巴酚丁胺、奈西立肽、速尿和胺碘酮，并嘱其口服枸橼酸西地那非，但病情无改善。因此转入三级保健医疗中心以寻求进一步治疗。

     病史中曾患过镰状细胞贫血，因此过去需要经常性输血，近期无疼痛危象或其他急症。入院前6个月定量腹部CT扫描显示，肝脏铁含量为12.9 mg/ml。3年前曾诊断为肺栓塞，入院前约2个月超声心动图示左室功能正常，肺动脉收缩压63 mmHg。患者还有甲状腺功能低下和胆结石病史。转院时用药包括左氧氟沙星250 mg/日，美沙酮40 mg，每日3次，沙丁胺醇雾化吸入，速尿和碳酸氢钠连续静脉滴注。无已知药物过敏史。无镰状细胞贫血家族史。无吸烟酗酒等不良嗜好。   

体格检查    

    患者体格检查的生命征如下：体温36.4℃，血压75/35 mmHg，脉搏16次/min，呼吸16次/min，鼻饲管吸氧6 L/min时氧饱和度94%。患者是一名非裔美国人，体格消瘦，疾病面容。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼外肌运动正常。颈软，未触及明显颈部淋巴结肿大。双侧胸部听诊清音。心血管检查示颈静脉压约10 cmH₂O，右心室抬举样搏动，心尖搏动弥漫且侧向移位。心律齐伴心动过速。可闻及S3奔马律及左下胸骨缘全收缩期杂音。腹部听诊肠鸣音正常，触诊无压痛。肋缘下5横指处可触及肝缘和搏动。下肢无水肿，无局部神经损伤。

   实验室和放射学检查

      实验室检查初步结果如下：WBC 26.7×10⁹/L，HCT 26.2%，MCV 89 fL，PLT 311×10⁹/L，Na⁺ 133 mg/dl，K⁺ 4.9 mg/dl，Cl^- 102 mg/dl，HCO₃^- 16 mg/dl，BUN 58 mg/dl，Cr 3.8 mg/dl，谷草转氨酶163 U/L，谷丙转氨酶69 U/L，总胆红素4.6 mg/dl，碱性磷酸酶176 U/L，胸部平片示右侧包裹性积液(图1中红色箭头)，胸水在肺叶大裂隙(图1中的灰色箭头)。心电图显示窦性心动过速，心电轴无异常，I度房室传导阻滞，右心室肥大，ST段和T波无异常，提示无急性缺血。
图一


  附注1  

  入院当天夜间行超声心动图，结果示左心室大小正常，但左心室功能严重降低，右心室重度扩大，右心室压力和容量过载，严重三尖瓣反流，肺动脉压力未能获取。  

    静脉滴注多巴酚丁胺和多巴胺，无论两者间隔用药抑或联用，其血压和尿量均无改善。次日清晨，在准备将患者转移至心导管室放置肺动脉导管时，其反应变差，呈低氧血症表现。行面罩通气，但数分钟内发展为心动过缓，继而无脉。行心肺复苏和气管插管。静注肾上腺素、加压素、碳酸氢钠、葡萄糖酸钙、多巴胺，缓解后再次无脉，复行心肺复苏无效，当日上午死亡。尸检中心肌切片普鲁士蓝染色示铁沉积(低倍镜和高倍镜视野分别如图2和图3所示)。
                    图二                                                     图三
  讨论    

    血色素沉积症自20 世纪末首次作为临床诊断以来，其定义已发生根本性的改变。最初仅当易感器官因铁沉积出现并发症(例如肝硬化、心力衰竭、糖尿病和皮肤变化)才诊断为该病。心肌病是最重要且危及生命的一种并发症，在继发性血色素沉积症中尤甚(见下文)。随着血浆铁、转铁蛋白饱和度及铁蛋白水平的检测成为可能，定义为罹患该疾病的群体随之扩大，不仅包括因铁超载致明显临床症状的患者，还包括转铁蛋白饱和度及铁蛋白水平异常升高的患者。最近发现许多基因变异时均可能引起临床上显著的铁超载，对遗传性血色素沉着症的诊断提出了进一步的挑战。特别是与多种突变型纯合子相关的显著可变外显率和表达性，使确诊该疾病更加困难。  

      与先天性铁代谢异常所导致的遗传性(原发性)血色素沉着症不同的是，继发性血色素沉着症均有一个共同的特征——贫血。可想而知，红细胞输血可以为机体补充铁，该方法可大致定量：1 ml红细胞含有1 mg铁。其二是无效的红细胞生成(例如α-地中海贫血或获得性铁粒幼细胞性贫血)促进胃肠道吸收过量的铁。因此该疾病较其他输血依赖性慢性贫血(例如红细胞生成正常的镰状细胞贫血)更容易继发血色素沉着症。无论体内铁储量如何增加，机体除了通过胃肠道上皮细胞脱落丢失少量铁外并没有其他内源性的铁排出机制。过量的铁以含铁血黄素形式沉积在网状内皮系统的巨噬细胞中，一般危害较小，其余的沉积在其他器官组织中成为游离铁。游离铁能增强氧化反应从而损伤细胞膜及细胞器，因而导致细胞坏死或被吞噬。对这种细胞损伤的炎症反应最终导致纤维化和器官功能障碍或衰竭。    

    许多方法可用于记录和量化铁负荷的程度。血清转铁蛋白饱和度检测有助于血色素沉积症的筛查，大于55%则支持该诊断，但无法对体内铁储量进行定量。血清铁蛋白水平也不能用于评估铁的绝对水平，但可监测铁螯合剂治疗的疗效(见下文)。肝脏CT扫描和磁共振成像(MRI)均很有意义，其中MRI能更好地估算肝脏铁含量。MRI还可以估算心肌铁含量，但其结果还需验证。与无创检查相比，肝脏活检和肝脏非血红素铁浓度直接测量是诊断金标准。相比之下，心内膜心肌活检价值有限，因为即使在心肌组织碎片中铁沉积水平仍差异巨大，而铁含量水平更高的心瓣膜则无法测量。    

     遗传性血色素沉积症的治疗比较简单。以诱发轻度缺铁性贫血为目标，每周行静脉切开放血并监测平均红细胞体积和血清铁蛋白水平。对于继发性血色素沉积症患者，静脉放血显然并非最佳选择，重要的是尽可能减少输血。此类患者铁超载几乎不可避免，尤其是α-地中海贫血患者，所以应使用铁螯合剂治疗。在美国，去铁胺是唯一可使用的铁螯合剂，通常的用法是皮下注射40 mg/kg，在夜间输注8~12h，每周治疗5~7天。研究证实了铁螯合剂的疗效，结果显示坚持铁螯合剂治疗的α-地中海贫血患者到30 岁时的存活率达95%，而不坚持治疗者仅为12%。值得关注的是，对于已到晚期的继发性血色素沉积症患者，静脉注射去铁胺可逆转其心功能不全。去铁酮是口服的活性铁螯合剂，已被美国以外的25个国家批准使用。该药物的日剂量为75 mg/kg，分3次服用。与去铁胺相比，去铁酮的亲脂性更强，因而更容易跨过细胞膜进入胞内。上述特点使去铁酮对心脏的保护作用强于去铁胺。研究人员采用去铁胺联合去铁酮治疗继发性血色病，设想去铁酮携铁“穿梭”出细胞再转螯合至去铁胺，后者可促进铁在尿液中排泄。虽然联合疗法还只是一个开始，但它代表了在治疗这种高发的致命性疾病方面的一个振奋人心的突破 。

 参考文献

Jensen PD. Evaluation of iron overload. Br J Haematol 2004;124:97-711. Hershko C, Cappellini    md, Galanello R, et al. Purging iron from the heart. Br J Haematol 2004;125:545-551. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron deficiency and overload. Hematology(Am Soc Hematol Educ Program)2003:40-61.