毛一雷：肝癌领域几个新动态

我国肝癌发病率居高不下

　　近年来，肝癌的发病率在全球呈上升趋势。事实上，在西方国家肝癌的发病率并不高，但上升趋势却很明显。拿美国来说，肝癌是近年来恶性肿瘤中发生率上升最快的，并且在可预见的未来十年，肝癌仍有可能是上升最快的一种肿瘤，因此即便在西方国家肝癌也受到了极大的重视。

　　在中国，肝癌是非常重大的一个问题。中国占全世界肝癌病例的55%。也就是说，全世界每两例肝癌就有一例发生在中国。不仅如此，WHO统计数据显示，全球每新增两例肝癌，有一例就在中国。中国肝癌的势头非常强劲，给社会和医疗都带来了沉重的负担。世界银行曾经资助过中国进行了一项为期十年的调查，针对某一个地方十种常见的包括结核病、血吸虫病、艾滋病、乙型肝炎和肝癌等慢性病的调查，结果发现对社会和医疗负担的DALY指数，肝癌排第一，乙型肝炎排第四。为什么中国会有如此之高的肝癌发生率？主要基于中国有一个非常庞大的乙型肝炎病毒携带者人群，中国现有乙型肝炎携带者9400万。2008年 4月14日卫生部发布的一则消息称，目前我国乙肝携带者占全部人口的7.18%，已经由既往的10%下降到了7.18%，功劳主要在于注射疫苗。虽然携带乙肝人群比例下降，但是仍不能过于乐观，庞大的基数仍然醒目的摆在眼前。所以，无论是对国家医疗体系，亦或是对医疗工作者，肝癌的防治工作仍然任重而道远。 

中国肝癌发生率5年内不会明显下降

　　目前我国已广泛开展了小儿乙肝疫苗注射的普及工作，使得乙肝的发病率有所下降，这个措施的开展是防止乙肝携带者继续增加或者控制乙肝病人的最重要的尝试。乙肝疫苗的普及率基本已经覆盖大中小城市，疫苗的普及使得乙肝病人明显减少，乙肝携带者的比例从10%下降到了7.18%。如果按年龄组拆分，会发现低年龄组乙肝携带者的比例已经与西方国家持平，非常低。在没有注射疫苗的人群中，乙肝携带者比例仍然很高，但有下降的趋势。

　　除了乙肝疫苗的普及外，我国对于肝癌方面的另外一项工作即进行高危人群（即多年乙肝病毒感染者，肝硬化患者，或家族史中直系亲属有肝癌的人群）的随访、跟踪和筛选。虽然目前，由于综合国力、人口普遍受教育程度等很多因素导致短时间内很难做到全面，但是也正是因为有改善的空间，所以才会有努力的目标。

　　在可预见的未来的5到10年，肝癌的发病率是否会下降无法准备预估，但可以明确的是，明显的下降可能性不大，我们努力的方向是阻止发病率的继续攀升，等到全民乙肝携带者或者乙肝病人这个肝癌庞大的“后备军”减少后，肝癌的发病率自然也会下降。

筛查高危人群可以早期监测肝癌

　　目前肝癌的治疗效果不尽如人意，一个非常重要的原因就是患者就医时已经处于肝癌的中晚期。什么原因呢？主要是肝癌早期没有显著的症状，经常会表现为一些非特异性的腹痛而被误诊为胃肠炎疾病等。而当患者有了显著的症状时，事实上已处于肝癌的中晚期，肝癌早期诊断非常困难。

　　目前早期诊断出肝癌的有效办法是对肝癌的高危人群进行筛查。也就是说，如果某一人群发生肝癌的比例比正常人群高的话，则建议半年做一次常规的筛查，以便观察病情是否朝着肝癌进展。

　　在西方国家，肝癌并没有受到足够的重视，因为他们不会花钱去普查一个人群发病率非常低的疾病，他们所关注的更多的则是来自于乳腺癌、结直肠癌等在其国家发病率高的疾病。虽然，肝癌的发病率不同，但是我们仍可以借鉴其在其他疾病方面所做的筛查等工作所取得的优异成果。一个简单的例子来自于日本，日本和中国是胃癌发病率较高的国家，日本在胃癌的筛查方面做了大量的工作，使很多胃癌患者早期被发现，及时进行了治疗，防止进一步恶化，逐步降低其发病率。

　　事实上，中国在肝癌的全民普查和高危人群普查方面做了大量工作并已经卓有成效。美国肝病学会（AASLD）是美国研究肝癌和肝病的最大学会，学会每5 年颁布一个新的诊断和治疗的指南，在2005版和2010版（草案）中，只有一个参考文献，而其选自中国。来自于上海中山医院汤钊猷院士领导的肝癌小组，做的一项涉及一万七、八千里的人群普查。这个参考文献将会伴随每版新的指南而永远不变。西方学者称，我们不可能做出比中国更大规模的普查了。由此看出，中国在肝癌的普查方面确实做了大量的工作，取得了一定的成果 。 

高尔基跨膜蛋白2（GP73）可以作为肝癌早期筛查的重要指标

　在肝癌的诊断中常常发现，大多数肝癌患者就诊时已属于晚期，所以治疗效果也不尽如人意。肝癌早期诊断的途径是对高危人群进行筛查，以早期发现病变。目前存在的问题是，在高危人群中只有非常少的一部分人会主动就诊，我们无法掌握主动性，让其来到医院。我们建议高危人群要主动来医院首诊，这样才有早期诊断的机会。而对于就诊的高危人群，有的时候又很难分辨其中哪些人正经历向肝癌进展的过程中，目前主要采用何种诊断手段呢？典型的诊断肝癌的方式大概分为两大类：一类是影像学，包括CT、核磁共振、B超、DSA等。第二是血清学，传统的血清学测试叫甲胎蛋白（AFP），是70年代被前苏联科学家发现的，但大规模的用于临床则是在中国。汤钊猷院士领导的小组在70年代中期做了关于AFP的普查，当时没有CT，仅仅依靠超声和AFP 早期发现肝癌，结果使得肝癌的治愈率或者5年存活率提高了很多，这项研究也使得中国在世界肝癌诊治领域占有了一席之地。近30年来，AFP已经被广泛应用于临川肝癌的早期诊断，但同时也发现它的敏感性差强人意，在50%～60%左右，甚至有国外报道其敏感性甚至低于25%。近年来随着随着蛋白组学和分子生物学的发展，使得寻找新的肝癌标记物成为可能，也涌现很多新的肝癌血清标记物。

　　在2007年，发现了一种非常有希望的标记物即高尔基跨膜蛋白2（GP73），我们对其进行了大规模的研究，结果显示GP73对肝癌的敏感性远远超过AFP，可达到74%左右。手术切除后，GP73显著下降，随访中当肝癌复发时，GP73会再次上升，因此我们认为GP73对于肝癌的早期诊断和术后随访可能有更大的优势。 

如何评估肝功能？

　　事实上，当肝癌已经被确诊，并且在治疗上可切除性存在，那么接下来就会面临一个问题，即如何评估肝功能。也许手术切除肿瘤后，剩下的肝不足以提供正常肝的功能了，患者仍然无法逃避死亡。

　　与胃癌、结肠癌等不同，肝癌可能是唯一一种长在器官功能已受损的器官上的肿瘤，这对于医生来说是个非常大的挑战，除了要评估是否可以切除外，还要评估术后肝功能是否可以维系正常生命活动。目前，评估肝功能方式方法很多，主要包括三个方向：第一是血清学检验，弊端是只能评估术前整个肝功能的情况，却无法预测术后肝功能。第二是三维重建模拟肝切除前后的情况，使用一款软件模拟肝的切割，可以清晰看出手术后剩余肝体积以及切掉的肝体积分别占整个肝面体积的百分比。但其缺点是只能反映体积，不能反映功能。第三就是结合三维重建和血清学检查以及医生的经验来判断。但其弊端也很多，与医生的情绪、知识面等方方面面有关系。

如何保护肝癌术后剩余肝脏的功能？

　患者术后的康复在肝外科尤为重要。剩余肝脏经历两个主要的变化，一是肝体积变小，剩余肝细胞负担加重；另外，手术本身（全麻、出血、输血、缺氧）对肝功能是个打击。我们做了一项研究显示，当炎症通路完全抑制以后，动物模型的存活率能提高25%。2005年在美国AASLD大会上进行了该研究结果的发言讨论，之后我们将这一成果应用到临床，进行了一项前瞻、随机、对照研究。我们关注到尿胰蛋白酶抑制剂——乌司他丁，这是一种酶的广谱阻断剂，具有干扰受体和配体的结合、阻止巨噬细胞释放促炎因子等抗炎作用。初步结果显示，肝癌术后患者接受乌司他丁抗炎治疗，对于剩余肝细胞功能具有明显的保护效果。该研究于今年发表于《美国外科学杂志》（American Journal of Surgery）。 

中药治疗进入肝癌治疗指南

　　近几年，北京协和医院启动了一个方案，结合包括血清学检验、三维重建以及医生经验，组合成一个程序。到2011年底，已经基本应用于临床。我们利用的是一个配体能结合到干细胞的方法，单独表现干细胞的功能，然后通过SPCE扫描后可达到肝的三维立体图像，之后把这个图嫁接到计算机程序里，使这个图的肝能够任意切割，切割后就能反映被切割以及剩余肝所包含的肝功能，与正常人肝进行对比。临床医生能够得到一个非常形象、可观、数字化的程序，之后程序与目前临床被切除肝的病人的数据融合，做出风险指数，通过这些外科医生可以在一个电脑上，立体观察到肝的全景并可以任意切割，并很直观的观察到切下和剩余肝的大小、功能等，这样可以很好评估剩余肝功能是否能够保证肝的正常生命活动，肝是否能切和切多少的问题。但这里可能还涉及风险指数不同城市、不同医院的差异化，很多数据需要完善，所以非常期待其未来的发展。 

目前在肝癌的治疗方面，包括美国肝病学会（AASLD）以及中华人民共和国卫生部制定的指南里都有规范化的标准。事实上，指南中所提出的规范化治疗分以下几个方面：第一是手术治疗。面对肝癌，如果手术能够切除，毫无以为手术会成为首选，包括肝移植。第二是局部处理，例如射频消融术。射频消融术有严格的指征，包括肿瘤的大小要小于5厘米，最好小于3厘米，数量不超过3个，这种情况下如果不能手术且肝功能不好可以选择射频消融术。第三是介入疗法（TACE），包括介入化疗和栓塞疗法。第四是全身治疗。最后是中医中药治疗，祖国医学博大精深，有的时候确实非常有效，尤其等到西医没有什么办法的时候，他们能显示出扶正祛邪的功效，把中医中药的治疗放入指南是我们国家的指南与美国的指南明显不同之处。

中国肝癌 路在何方？

　　肝癌在中国家发病率非常高，已经对医疗和社会造成沉重的负担，在肝癌方面的一点点进步，都对世界肝癌的防治起到巨大的贡献，也对减轻国家医疗负担有贡献。对于如何防治肝癌，需要从以下几个方面着手：

　　首先，与美国、日本以丙肝为基础的肝癌不同，我国以乙肝为基础的肝癌偏多，因此乙肝疫苗注射是非常有效的预防手段，使乙肝病毒携带者和乙肝肝炎患者的基数明显下降，才能降低肝癌的发生率。

　　其次，对高危患者进行定期随访检查。这部分取决于综合国力以及大众普遍受教育程度，需要逐步实现。

　　第三，发现肝癌后，我们应该建立一个规范化的治疗流程，并且得到很好的执行。这样还可以收集更有意义的统计数据。目前在部分基层医院会存在不按照指南规范化治疗的现象，需要逐步推进改善。

　　最后，术后予以很好的剩余肝细胞保护，这也是非常重要的一点。

　　除了以上这些外，我们还有包括抗病毒治疗，如何有效防止肝癌复发等等诸多工作。随着研究的深入以及普查的开展，我国将会在这方面做出更大的贡献。 

毛一雷教授简介

　　毛一雷，宁波人士，教授，博士生导师。1990在澳大利亚Modbury医院完成住院医训练；1997年获北欧最著名的瑞典隆德大学（Lund University）外科博士学位，师从欧洲科学院院士、国际肝胆胰外科协会主席Stig Bengmark和欧洲外科研究协会主席Bengt Jeppsson。1999年在美国哈佛大学完成博士后训练，师从哈佛著名科学家Robert J. Smith；同时在美国麻省总医院（MGH）肿瘤外科完成临床培训。

　　2001年获美国“Li-foundation Heritage Prize”杰出成就奖，成为该年度生物医学界唯一获奖者；曾连续三次（第五、第六、第七届）获全国普外科中青年优秀论文一等奖，成为该奖项唯一一个连续三次获一等奖者；2010年和2011年又分别荣获得卫生部第十届医药卫生青年科技论坛一等奖、中国国家癌症中心研究论文一等奖。目前主持的“GP73肝癌早期诊断”和“GSA肝脏三维立体肝功能评估”的项目处国内领先、国际先进地位。

　　现为卫生部肝癌规范诊疗专家组专家。北京哈佛校友会理事。主持美国CMB基金、国家863项目、及国家自然科学基金等多个项目。在国际、国内著名杂志发表100余篇论文，任国内11家核心期刊的副主编和编委。有国家专利一项。

　　中华临床营养杂志　副主编

　　HBPD INT（SCI）　编委

　　中华普通外科杂志 编委

　　中华内分泌外科杂志 编委

　　中华消化外科杂志 编委

　　中国医学科学院学报 编委

　　Chinese Medical Sciences Journal编委

　　中华临床医师杂志 编委

　　中国实用外科杂志 编委

　　中国普外基础与临床杂志编委

　　中国现代医生杂志 编委

　　国家自然基金同行评议 专家

　　卫生部全国肿瘤规范化诊疗成员

　　专家委员会原发性肝癌组

发表的SCI本章

　　第一作者、通讯作者SCI文章

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科研简介

研究方向

　　1997年起在美国哈佛大学Joslin 研究中心做博士后研究，主要的方向是研究重症疾病、内毒素血症和激素的拮抗，激素的细胞内信号转导、作用途径及其调节因子等。并参与在国际上首先克隆了大鼠SOCS基因，多次在国际会议上发言。从1999年初起，在哈佛大学麻省总医院（MGH）肿瘤外科（Surgical Oncology，全美同类科室连续三年排名第一）做临床研究。曾被美国Li-Foundation Heritage Prize基金（California, USA）授于2000/2001年度的杰出成就奖，成为该年度生物医学界唯一获奖者。

　　1999年回国后，在中国医学科学院，北京协和医院外科从事临床工作。主持多个临床相关的科研项目，分别申请到国际国内研究基金数百万，主要研究包括“肝癌早期诊断血清标记物GP73在临床上的应用及其相关抗体的开发”和“新的肝功能评估方法：GSA三维立体肝功能现象技术”，达国际先进水平。分别获国家癌症中心临床科研一等奖，卫生部医药卫生青年科技论坛一等奖。

业务专长

　　腹部外科重症疾病、肝胆外科疾病，尤其在肝脏疾病的诊治方面

非医学作品

　　2008年底随中国南极科考队前往南极探险。著有《冰雪世界的远征》一书。