盘点：NEJM 7月原始研究第一期汇总

【1】RNA干扰治疗遗传性转胸腺肽淀粉样变性

DOI：10.1056/NEJMoa1716153

Patisiran是一种在研RNA干扰药物，可特异性地抑制转胸腺肽的肝合成。近日一项III期临床研究中，研究人员招募遗传性经胸腺肽淀粉样变性伴多发性神经病患者，随机接受每公斤体重0.3mg的Patisiran或安慰剂，每3周1次。共有225名患者参与研究，其中Patisiran治疗组148人，安慰剂组77人，基线mNIS+7得分分别为 80.9和74.6。18个月后mNIS+7得分最小二乘平均变化，Patisiran治疗组减少6.0分，安慰剂组增加28.0分；基线 Norfolk QOL-DN得分，Patisiran治疗组59.6分，安慰剂组增加55.5分，18个月后，得分最小二乘平均变化，Patisiran治疗组减少6.7分，安慰剂组增加14.4分。Patisiran治疗对患者步行速度以及改良BMI均有作用，效果优于安慰剂。约20%的Patisiran治疗组患者出现轻中度输液反应，组间不良事件率及严重程度相近。表明Patisiran可改善遗传性转胸腺肽淀粉样变性患者的多种临床指标。

【2】Inotersen治疗遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性

DOI: 10.1056/NEJMoa1716793

遗传性运甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性是由TTR基因突变导致的一种可遗传退行性疾病，表现为外周感觉神经病变、自主神经病变和或心肌病。近日研究人员考察了2‘-O-甲氧基乙基修饰的反义核苷酸药物Inotersen对该疾病的治疗效果。研究招募1期(可自主活动)或2期(可辅助行走)遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病变患者参与研究，随机每2周接受1次Inotersen (300 mg)或安慰剂治疗。总计172名患者参与研究，其中治疗组112人，对照组60人，139人(81%) 完成研究。Inotersen治疗的效果显著，治疗后66周，较对照组，Inotersen组mNIS+7最小二乘平均变化减少19.7，QOL-DN得分减少11.7。症状改善效果与疾病分期、突变类型或心肌病症状无关。Inotersen治疗组5名患者死亡，最常见的严重不良反应是肾小球肾炎和血小板减少，其中1名患者死于4级血小板减少，随后所有患者均接受血小板计数监控。研究认为Inotersen可改善遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统功能和生活质量。

【3】妊娠期间血小板计数

DOI: 10.1056/NEJMoa1802897

目前关于整个妊娠期间血小板减少症的发生和严重程度尚未明确。近日，一项新的研究评估了2011年至2014年间在俄克拉荷马大学医学中心分娩的妇女整个孕期的血小板计数。研究期间发生的15723例分娩中，7351名妇女有足够的数据进行分析。在这些女性中，4568人无并发症，2586人有妊娠相关并发症，197人有先前存在的与血小板减少症相关的疾病。在无并发症妊娠的女性中，妊娠早期的平均血小板计数为251000/立方毫米，低于8885名非妊娠妇女的平均血小板计数。在分娩时，9.9％的无并发症妊娠妇女的血小板计数低于150000/立方毫米。在无并发症的妊娠和分娩过程中，只有45名女性（1.0％）的血小板计数低于100000/立方毫米。在12名血小板计数低于80000/立方毫米的无并发症孕妇中，只有5名女性通过医疗记录审查确定为没有其他原因所致的血小板减少症。分娩时血小板计数低于150000/立方毫米在妊娠相关并发症的女性中比在无并发症的女性中更常见。在整个妊娠和分娩期间，59名妊娠相关并发症的女性（2.3％）的血小板计数低于100000/立方毫米，而31名（1.2％）女性的血小板计数低于80000/立方毫米。由此可见，从妊娠早期开始，所有女性在妊娠期间平均血小板计数均下降。对于血小板计数低于100000/每立方毫米的女性，应考虑除妊娠或其并发症以外的其他原因。

【4】口服特考韦瑞治疗天花

DOI: 10.1056/NEJMoa1705688

1980年天花被宣布消灭，但导致天花的天花病毒（VARV）仍然存在。目前天花尚无有效的治疗方法；因此，目前正开发特考韦瑞（tecovirimat）作为天花的口服疗法。由于在自然疾病背景下进行临床试验是不可能的，因此需要一种评估疗效和安全性的替代开发途径。研究人员研究了特考韦瑞在非人灵长类动物（猴痘）和家兔（兔痘）模型中的疗效，此外还在449名成人志愿者中进行了一项安慰剂对照的药代动力学和安全性试验。在猴痘模型和兔痘模型中，获得>90%的生存率所需的特考韦瑞最小剂量分别为10 mg/kg体重剂量治疗14天和40 mg/kg剂量治疗14天。尽管在家兔中，每千克体重的有效剂量较高，但暴露较低，平均稳态浓度的最大值、最小值和平均值在家兔中分别为374 ng/ml、25 ng/ml和138 ng/ml，在非人灵长类动物中分别为1444 ng/ml、169 ng/ml和598 ng/ml，此外在家兔和非人灵长类动物中，24小时浓度-时间曲线下面积分别为3318 ng·hr/ml和14,352 ng·hr/ml。这些研究结果提示，对于估计人体所需的药物暴露，非人灵长类动物是较保守的模型。人体试验选择每日2次600 mg治疗14天的剂量，这一剂量提供的暴露超过非人灵长类动物的暴露。未观察到令人不安的不良事件模式。根据在2个动物模型中的疗效以及在人体药代动力学和安全性数据，目前正根据 FDA动物规则开发特考韦瑞作为一种天花疗法。